血清催产素浓度与绝经后女性骨密度相关性研究

韦先梅 韩毓 杜就旧

1.海口市第四人民医院妇产科，海南 海口 571100

2.海口市第四人民医院产科，海南 海口 571100

近年来，催产素在骨重建中的作用已被提出[1]。催产素是一种神经肽，主要在下丘脑的大细胞神经元中合成，认为是下丘脑特异性mRNAs[2]；它还存在于一些外周组织，包括生殖系统、心脏和骨骼[2]。催产素及其受体受到雌激素的正向调节，口服雌激素会在12 h内诱导血清催产素水平的增加[3]。皮下注射催产素可逆转去卵巢小鼠的骨丢失，增强骨的微结构和生物力学强度[4]。催产素受体基因敲除小鼠通过减少成骨细胞分化导致骨形成减少而出现骨质疏松症(osteoporosis, OP)，这种骨损伤效应可通过腹腔注射催产素来缓解[5]。在一项对20名至少有过一次骨折经历的绝经后骨质疏松妇女与16名健康对照组的初步研究中，低催产素血清水平与严重骨质疏松症显著相关，独立于其他与OP相关或已知的调节催产素血清水平的因素，如年龄、雌二醇或瘦素[6]。这些研究表明催产素可能参与了绝经后骨质疏松症的病理生理学。但是，关于催产素在绝经后女性骨质疏松中的作用研究有限。因此，本研究的目的是评估催产素和绝经后妇女骨密度之间的关系。

1 材料和方法

1.1 材料

本研究纳入2018年1月至2020年4月在海口市第四人民医院进行体检且需要进行骨密度 (bone mineral density, BMD)检测的绝经后汉族女性。纳入标准：年龄为45～65岁的女性，绝经时间超过12个月，平素健康，根据腰椎T值或者股骨颈部位T值诊断是否患有骨质疏松症：T值> -1为正常骨密度，T值< -2.5为骨质疏松。排除标准：严重肾功能衰竭(EPI< 30 ml/min)；缺乏完整的资料；严重肝功能衰竭；中度和重度心力衰竭(NYHA III和IV)；缺血性心脏病病史；结节病、炎症性肠病；风湿性疾病，如系统性红斑狼疮和类风湿性关节炎;骨质疏松症以外的肌肉骨骼疾病;肿瘤;严重肺部疾病，体质量指数(body mass index, BMI) > 30 kg/m2；使用过双膦酸盐、特立帕肽、雌激素、皮质类固醇、芳香酶抑制剂或其他可能干扰骨代谢的药物。

每位参与者都完成了一般资料的问卷调查，包括骨质疏松症的家族史、自我报告的病史、继往骨折史以及是否服用过已知影响骨代谢的药物，并检测受试者身高和体重。所有受试者在纳入研究之前均签署知情同意书，本研究得到了海口市第四人民医院伦理委员会的批准(20192665)。

1.2 方法

1.2.1骨密度检测:采用双能X线骨密度仪(DXA，LUNAR Expert Devices；GE Lunar)测量受试者腰椎(L1-4)和左侧股骨颈区域的骨密度。腰椎(L1-4)和左侧股骨颈的测量之间进行矫正。骨密度根据世界卫生组织(WHO)定义，根据腰椎T值或者股骨颈部位T值进行确定：正常骨密度(T值>-1)、骨量减少(-1< T值< -2.5)和骨质疏松症(T值<-2.5)。

1.2.2血清指标检测：禁食过夜后，第二天空腹抽取受试者静脉血，室温凝结30 min后离心。将血清上清液等分于-80 ℃冰箱中保存，直至测定。催产素检测使用催产素EIA试剂盒[OTR (Oxytocin Receptor) BioAssay ELISA Kit (Human)]按制造商说明书进行检测，批内和批间变异系数分别为5.1%和7.1%。根据制造商的说明，使用瘦素ELISA试剂盒(TECO Medical Group)检测血清瘦素血清水平，批内和批间变异系数分别为6.1%和7.6%。雌二醇的测定采用ADVIACentaur XP(西门子),检出下限为11.8 pg/mL，批内和批间变异系数分别为10%和6.7%。使用iSYS(IDS)免疫分析仪检测血清骨吸收标志物I型胶原C端肽(CTX)、骨形成标志物I型前胶原N端肽(PINP)和骨碱性磷酸酶(BALP)。在一天中的同一时间采集血样，以减小日时间对检测指标水平的影响。变异系数分别小于8.1% ( CTX)、1.1% (PINP)和3.5% (BALP)。

1.3 统计学分析

检测结果使用均数±标准差表示；用Pearson或者Spearman相关系数评价血清水平与BMD的相关性，以及骨转换指标与血清催产素水平及各部位BMD的相关性。偏相关分析用于调整年龄和BMI。通过多元回归分析确定骨密度与其他变量之间的独立关系。在双变量相关分析中，所选择的自变量与BMD有显著的相关性。采用逐步多元回归分析，在校正其他自变量后，确定一个自变量对血清催产素浓度的影响。用F的概率选择要纳入模型的变量，输入P值小于0.10的变量，将P值大于0.11的变量从模型中剔除。使用SPSS 19.0执行所有统计分析，P<0.05表示比较差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般临床资料

本研究最终纳入317位受试者，根据骨密度检测结果分为正常骨密度组(n=185)及骨质疏松症组(n=132)；两组受试者一般参数如表1所示。骨质疏松组的年龄、绝经年限和体质量指数均高于正常骨密度组(P均<0.001)。骨质疏松症组血清催产素、雌激素和瘦素浓度低于正常骨密度组(P均<0.001)。骨质疏松症组PINP、BALP和β-CTX 浓度高于正常骨密度组(P均<0.001)。

表1 一般临床资料

2.2 血清催产素与一般参数相关分析

表2显示了血清催产素浓度与人体测量学和生化变量之间的关系。骨质疏松症组中血清催产素浓度与年龄、绝经年限、BMI和血清PINP、BLAP、CTX浓度呈负相关；与瘦素和雌激素具有明显正相关性；在正常骨密度组中，血清催产素浓度和各种指标未发现明显的相关性。

表2 血清催产素浓度与年龄、人体测量学和生化变量之间的相关性分析

2.3 骨密度与血清催产素浓度等指标相关分析

腰椎和股骨颈骨密度与年龄、绝经年限、BMI和血清PINP、BLAP、CTX浓度呈负相关，与雌激素、瘦素和催产素浓度呈正相关。调整年龄和BMI后，腰椎和股骨颈骨密度仍然与绝经年限以及血清PINP、BLAP和CTX浓度呈负相关，与雌激素、瘦素和催产素浓度呈正相关。见表3。

表3 调整年龄和BMI前后骨密度与参数相关性

2.4 多元回归分析

对年龄和BMI进行调整后，进行多元回归分析以确定BMD的预测因子(表4)。绝经年限和血清PINP、BLAP、CTX、雌激素、瘦素和催产素浓度为自变量时，绝经年限、血清催产素、PINP和CTX是腰椎和股骨颈骨密度的显著预测因子。

表4 绝经后妇女骨密度(因变量)与相关变量(因变量)之间相关性的多元回归分析

3 讨论

长期以来，神经垂体激素催产素一直被认为是泌乳的唯一调节器；然而，近期有学者[1]研究认为它对骨代谢具有潜在影响。在发现骨细胞上的催产素受体之后，体外和体内研究[5]表明催产素具有促进骨形成的效果。目前关于催产素在骨代谢中作用的人类数据有限，且这部分研究都是选择在特定小群体上进行的[6]。本研究结果表明，在绝经后骨质疏松症妇女中，催产素血清水平与腰椎和股骨颈部位骨密度呈正相关。

众所周知，BMD有多个决定因素，在调整了大多数决定因素后，催产素和BMD之间的关联仍然显著。绝经后妇女骨密度的一个主要决定因素是雌激素的血清水平[7]；血清雌二醇水平较低的妇女患骨质疏松性骨折的风险更高[8]。此外，雌激素和催产素在中枢神经系统中关系密切，已知催产素及其受体受雌激素的正向调节；在外周水平，已有研究[9]表明成骨细胞受到催产素产生的影响，这种结果是由雌激素通过非基因组机制控制的。在小鼠模型中，骨髓催产素介导雌激素在骨骼中具有合成代谢作用[10]。由于这些原因，本研究同时检测血清雌激素的水平，结果表明血清雌激素以及催产素水平与股骨颈、腰椎骨密度均呈现显著正相关，即使进行BMI和年龄调整后也是如此。本研究发现与Lawson等[11-12]得出的数据一致，他们研究了两种类型的女性催产素水平，这些女性的特点是雌激素水平低。对闭经运动员控制雌二醇后，夜间催产素分泌的减少与骨骼结构的改变密切相关；在患有神经性厌食症的女性中，夜间催产素水平的减少与DXA在所有测量位点进行的低BMD评估有关。本研究结果提示，当主要调节因子即雌激素水平很低时，催产素对骨代谢的影响尤为关键，提示催产素可能起到拯救作用。

催产素对骨代谢的作用机制尚不完全清楚，主要是通过雌激素间接作用和雌激素非依赖性作用于骨代谢。事实上，有学者最近认为[13]，催产素介导雌激素对骨骼的合成代谢效应。本研究结果和他人结果不一致，在进行多元回归分析以确定BMD的预测因子时，发现催产素是显著预测因子，而雌激素不是。研究表明催产素在体外和体外对成骨细胞和破骨细胞均有直接作用[14]。此外，在去卵巢小鼠中，催产素能够恢复雌激素缺乏引起的骨丢失，这是催产素对骨细胞直接作用的一个论点，而不依赖于雌激素的合成代谢作用。瘦素既是下丘脑催产素分泌的负性调节因子，又是骨代谢的复杂调节因子[14]。本研究中发现催产素与瘦素呈正相关，同时观察到血清催产素和瘦素水平与所有部位的BMD呈正相关，在多变量分析仍有显著相关性。这些发现提示催产素和瘦素对绝经后妇女的骨代谢可能起相同的作用。

新近发现[15]催产素具有促进成骨细胞分化、促进破骨细胞形成和抑制成熟破骨细胞骨吸收活性的双重作用。在本研究中，通过对骨转换标志物评估，高催产素血清水平与低骨重塑相关。不能将本研究的结果与任何其他关于催产素和骨转换标志物之间关系的人类研究进行比较。催产素与BMD之间的关联可能是通过催产素对骨重建的影响来介导的；因为在调整其他指标后，催产素与BMD之间的关系(在髋部显著)仍然显著。

这项在绝经后妇女中进行的研究表明，催产素血清水平与BMD呈正相关，其机制可能与催产素对骨转换的影响有关，高催产素水平与骨代谢指标呈负相关。这些结果强化了催产素在绝经后骨质疏松症的病理生理学中起作用的概念。但是由于研究样本量较小，且均是女性，因此需要扩大样本量、加入其他年龄段及不同性别的人群开展进一步的研究。