2 279张门诊鹿灵活络合剂处方点评与分析Δ

孔维崧，朱 栋，李智成，杨 铭，莫 文，周 昕#

(1.上海中医药大学附属龙华医院药学部，上海200032； 2.上海中医药大学附属龙华医院骨伤科，上海 200032； 3.上海市浦东医院胸外科， 上海 201399)

鹿灵活络合剂是上海市名中医施杞教授在临证用药经验基础上，总结石筱山老先生的经验方而研制开发的上海中医药大学附属龙华医院(以下简称“我院”)医院制剂(沪药制字Z05170719)。鹿灵活络合剂由丹参、当归、川芎、赤芍、红花、桂枝、鹿衔草、威灵仙、黄芪、炒土鳖虫、制五味子、肉苁蓉和淫羊藿组成。方中，黄芪补气升阳，以助血行；川芎性温辛散，为“血中气药”，活血化瘀，疏通血脉，行气止痛，善治筋脉紧缩之疾；桂枝祛风寒、温通经络而止痹痛；又以红花、赤芍、当归和丹参活血养血；鹿衔草、威灵仙、淫羊藿、肉苁蓉和五味子等补益肝肾，土鳖虫温经活络止痛[1]。诸药配合，共奏益气活血祛瘀、补肾活络止痛之效，对颈部疼痛、活动受限，手臂麻木和头痛等症状均有明显的改善作用。徐华等[2]观察了39例神经根型颈椎病患者服用鹿灵活络合剂2、4周后的变化，发现患者治疗后的疼痛视觉模拟评分、颈椎病症状体征量表评分均较治疗前显著改善，说明鹿灵活络合剂能有效缓解患者症状，对治疗神经根型颈椎病有良好效果。为了解鹿灵活络合剂的应用情况，本研究对我院门诊患者使用鹿灵活络合剂的处方进行统计分析和点评，从处方规范性与用药适宜性两方面着手，探讨其在临床使用过程中可能存在的问题，旨在为医师用药提供信息参考，促进更安全、有效地用药，也便于开展人用经验证据的收集，推动其二次开发利用。

1 资料与方法

运用我院自主研发的处方分析软件PA(软著登记号：2017SR012498)[3]，从医院信息系统中采集服用鹿灵活络合剂患者的门诊处方数据，时间为2018—2019年，共收集1 793例患者的2 279张处方。根据《上海市医疗机构处方点评工作管理规定》(沪卫计规〔2017〕012号)、《医疗机构药事管理规定》(卫医政发〔2011〕11号)、《处方管理办法》(卫生部令第53号)、《上海市中药饮片炮制规范》(2018年版)、《中华人民共和国药典》(2015年版)、《医院处方点评管理规范(试行)》(卫医管发〔2010〕28号)及相关文献报道，针对鹿灵活络合剂的适应证、用法与用量等方面进行处方专项点评与分析。

2 结果

2.1 使用鹿灵活络合剂患者的基本信息

1 793例使用鹿灵活络合剂的门诊患者中，年龄16～96岁，中位年龄为50岁，分布较为集中的年龄段是>30～70岁；女性患者多于男性患者，共1 032例，占57.56%，其中>40～50岁的女性患者数最多，见图1。

A.年龄分布曲线；B.年龄段分布图；C.不同性别患者的年龄段分布图；D.性别比例A.age distribution curve; B.age distribution diagram; C.age distribution diagram of patients of different gender; D.gender ratio图1 使用鹿灵活络合剂患者的年龄、性别分布Fig 1 Distribution of age and gender of patients with Lulinghuoluo Oral Liquid

2.2 鹿灵活络合剂处方的使用科室分布

作为治疗神经根型颈椎病的医院制剂，鹿灵活络合剂的使用科室以伤骨科为主，专科特色突出，见图2。此外，部分患者同日另就诊于除图2科室外的其他科室，见表1。不同科室医师对同一患者开具的处方药物中存在联合用药情况，需关注可能的相互作用信息。

图2 鹿灵活络合剂处方的使用科室分布Fig 2 Distribution of departments with Lulinghuoluo Oral Liquid

表1 同一患者同日就诊的其他科室情况Tab 1 Other departments visited by the same patient on the same day

2.3 处方点评结果

本次抽取的2 279张门诊鹿灵活络合剂处方中，诊断书写不规范处方有293张，占12.86%；重复用药处方有22张，占0.97%；用法与用量不合理处方有203张，占8.91%，用法与用量书写不规范处方有23张，占1.01%。

2.3.1 处方诊断：293张门诊鹿灵活络合剂处方的诊断为“NA”，判定为诊断书写不规范处方。处方数排序居前10位(含并列)的西医诊断见图3；处方数排序居前10位(含并列)的中医诊断见图4。

图3 处方数排序居前10位(含并列)的西医诊断Fig 3 Top 10(including parallel) western medicine diagnosis ranked by prescription number

图4 处方数排序居前10位(含并列)的中医诊断Fig 4 Top 10(including parallel) traditional Chinese medicine medicine diagnosis ranked by prescription number

2.3.2 用法与用量：以药品说明书规定的“1次25 ml，1日3次”为点评标准，1 062张处方中鹿灵活络合剂的使用频次合理。此外，有982张处方为“1日2次”，7张处方为“1日1次”，“1日4次”和“每6 h给药1次”的处方各有1张。203张处方的使用频次不合理，为“立即使用”；还有23张处方描述不规范，为“普通门诊”。

2.3.3 联合用药：鹿灵活络合剂与其他药物联合应用的处方共1 378张，占60.47%。其中，鹿灵活络合剂与中药饮片联合应用的处方有135张(占5.92%)，涉及的中药饮片主要为清热药、补气药和活血化瘀药；中药饮片处方中，归脾经的药物最多，其次为归肝经和胃经的药物。鹿灵活络合剂与中成药联合应用的处方有1 061张，占46.56%；与西药联合应用的处方有547张，占24.00%；存在鹿灵活络合剂与中药饮片、中成药和西药三联甚至四联用药处方。(1)重复用药。1 378张联合用药的处方中，鹿灵活络合剂中的成分与中药饮片处方成分重复率≥50%的处方有2张，与其他中成药成分重复率≥50%的处方有22张，具体情况见表2。(2)相互作用。在鹿灵活络合剂中，丹参的提取物或成分是代谢酶CYP2E1诱导剂和CYP3A4抑制剂[4-5]；黄芪的提取物或成分是代谢酶CYP3A4、CYP1A2和CYP2C9抑制剂[6-7]；五味子的提取物或成分是代谢酶CYP1A2、CYP2C19抑制剂和P糖蛋白抑制剂[8-10]；淫羊藿的提取物或成分是代谢酶CYP2E1、CYP2C9抑制剂[11-12]，这些可能影响底物的药动学性质，导致以相应代谢酶代谢的西药的血药浓度发生变化。鹿灵活络合剂中的成分与其他药物的潜在相互作用见表3。

表2 鹿灵活络合剂与其他中成药重复用药情况Tab 2 Repeated application of Lulinghuoluo Oral Liquid and other Chinese patent medicines

表3 鹿灵活络合剂中的成分与其他药物的潜在相互作用Tab 3 Potential interactions between the ingredients in Lulinghuoluo Oral Liquid and other drugs

3 讨论

3.1 适应证

药物治疗等非手术疗法应视为神经根型颈椎病的首选和基本疗法[13]。然而，对于哪些疗法重点推荐、选择综合疗法还是单一治疗、选择何种药物治疗和药物的最佳适应证是什么等问题，现有的指南或专家共识并未形成统一的推荐意见或建议。在这种情况下，评价用药适宜性应立足于《中华人民共和国药典》、地方炮制规范与药品说明书，保证用药安全。鹿灵活络合剂的药品说明书中指出，其功能主治为“活血祛瘀，补肾活络止痛。用于颈椎病引起的颈项板紧、酸痛等”。从点评的西医诊断结果来看，主要属于颈椎病范畴，用药适宜。

此外，有部分处方的西医诊断属于腰椎病范畴。颈椎、腰椎退行性疾病因其发病部位不同，在西医学有不同的病名，但均可归属于中医学“痹病”范畴，其病机包括正气亏虚、肝脾肾脏腑功能失调、风寒湿邪侵袭、痰瘀互结和气血经络痹阻[14]。不同疾病在其发展过程中可能出现相同的病机，在中医辨证论治原则的指导下，可采取“异病同治”的方法进行处理[15]。鹿灵活络合剂以圣愈汤为基础方，加用鹿衔草、威灵仙和淫羊藿等药，立方以益气化瘀补肾、通络止痛为主，佐以补益肝肾为辅。腰为肾之府，腰椎病与肾的关系最为密切。总结临床用药规律也可发现，在治疗颈椎病时多用解表药，治疗腰椎病时多用补肾药[16]。以上都为鹿灵活络合剂治疗腰椎病提供了理论依据。针对其基于“异病同治”思想治疗腰椎退行性疾病的临床应用现状，建议完善人用经验证据收集，在更多的循证依据之上，修改药品说明书，扩大适应证范围。

3.2 相互作用

“十八反”“十九畏”是中药的配伍禁忌。鹿灵活络合剂中含有丹参，依据“十八反”中“诸参辛芍叛藜芦”，不宜与藜芦饮片或含有藜芦的中成药同用。本次点评中未发现有处方违反该配伍禁忌。尽管也有观点认为，“十八反”“十九畏”在临床上不应绝对禁止配伍使用，但《中华人民共和国药典》中明确记载了相关条文，从药事法规的角度考量，应尽可能避免“反药同用”情况的发生[17]。

药物代谢的主要场所是肝脏，肝脏进行生物转化主要依赖于微粒体中的多种酶系，其中最重要的是混合功能氧化酶系统细胞色素P450酶(CYP)。药物能显著影响CYP活性。当CYP的底物与CYP诱导剂合用时，底物代谢加快，作用减弱；与抑制剂合用时，则相反[18]。尽管已有大量文献研究了中药对于药物代谢酶的影响，但具体研究对象涉及中药单体、有效部位、总提物、单味药甚至复方等不同层次，对应的证据级别也必然不同。另一方面，对代谢酶的抑制与诱导会导致目标药在体内浓度的变化，但要引起临床意义还需考虑目标药毒性、治疗窗大小和是否存在其他代谢途径等多重因素。因此，本次点评结果中所列的中药与西药相互作用的影响是有限的，可能并不会引起临床意义，但仍需注意。

3.3 用法与用量

在本次点评的处方中，有203张处方的用法与用量为“立即使用”，23张为“普通门诊”。与临床沟通后，反馈为部分低年资医师对鹿灵活络合剂的规格和用法、用量不甚了解，在开具处方时勾选了系统中的默认项“普通门诊”或错选了“立即使用”。作为临床药师，应熟悉所处医院的医院制剂相关信息，为医师提供用药建议，更好地发挥专病专科特色。

3.4 重复用药

鹿灵活络合剂与中药饮片处方联合应用的处方中，成分重复率≥50%的处方有2张。从这2张中药饮片处方的组成判断，系鹿灵活络方化裁；从剂量上看，均为14 d用量。与开方医师沟通后了解到，患者反映偶有不便自煎汤剂的情况，遂在开具中药饮片处方的同时又予以鹿灵活络合剂。合剂是在汤剂基础上发展改进而来，保留了汤剂用药特点，免去了临用煎药的麻烦，应用方便[19]。尽管在处方上存在重复用药的情况，但方便了患者，有利于提高患者依从性，故这2张处方未判定为不合理。

3.5 结语与展望

作为名老中医方的有效载体，医疗机构制剂具有转化为中药新药的土壤。医疗机构制剂的开发与应用，可将中医药理论、人用经验和临床使用有效地结合。中药人用经验是指在长期临床实践中积累的用于满足临床需求，具有一定规律性、可重复性的关于中医临床诊疗认识的概括总结[20]。而真实世界研究作为中药人用经验证据的来源，可为医疗机构制剂作为新药注册上市提供支持。医院信息系统是真实世界数据的常用来源，经分析的数据可产生真实世界证据。本次点评从医院信息系统中采集处方数据并加以分析，对鹿灵活络合剂的临床使用情况有了大致认识，点评结果也反映出部分数据的完整性和准确性存在问题。建议医师开具处方时在符合处方规范性的要求下尽可能完善处方数据，减少因数据可靠性而产生的干扰。用药适宜性方面，针对在中医辨证论治原则指导下的超说明书用药，建议医师完善诊疗经过并观察潜在不良反应，为收集人用经验证据打下基础。鹿灵活络合剂是治疗神经根型颈椎病的医疗机构制剂，在我院使用已十余年。信息化时代的发展导致人们屈颈概率的增加，颈椎病的发病率呈升高趋势。据调查，上海城市人群颈椎病患病率达24.66%，其中神经根型颈椎病患病率为10.6%[21]。可见，鹿灵活络合剂具有广阔的二次开发前景。今后，团队将优化处方工艺，提高质量控制水平，尝试将临床试验与真实世界研究相结合，探索鹿灵活络合剂治疗颈椎病的物质基础和作用机制，推动其向中药新药的转化，促进石氏伤科的传承与发展。