孟鲁司特钠联合盐酸氮卓斯汀治疗变应性鼻炎有效性和安全性的系统评价Δ

郑子恢，王 洋，徐文峰，张白歌，李文英，马 琳，张亚同

(北京医院药学部，国家老年医学中心，中国医学科学院老年医学研究院，北京市药物临床风险与个体化应用评价重点实验室(北京医院)，北京 100730)

变应性鼻炎(allergic rhinitis，AR)是接触变应原后导致的鼻腔黏膜过敏性疾病，全球发病率为20%，在我国的发病率为8%～20%，其发病情况与经济水平成正相关[1-2]。鼻塞、流涕、喷嚏和鼻痒是AR的重要临床表现，中重度的AR可诱发鼻窦炎、分泌性中耳炎以及支气管哮喘[3-4]。AR患病率高，可通过睡眠障碍、情绪障碍以及社交能力、工作能力受损，给医疗造成重大负担[5-8]。AR的治疗包括药物治疗、免疫治疗和手术治疗，其中药物治疗是主要手段[1]。抗组胺药为AR治疗中的一线用药，属于A类证据[9]。盐酸氮卓斯汀为第2代抗组胺药，强大的抗组胺作用是其特点，但因为AR是自身对过敏原产生的敏感反应所引发的，仅用盐酸氮卓斯汀不能很好地控制AR患者的症状，加之单独使用1种药物极易发生耐药性，且疗程过长，因此，单药治疗并不能达到期望的效果[10]。长期使用盐酸氮卓斯汀易引发眩晕、嗜睡及心脏毒性等不良反应，一直影响着临床使用效果[11-12]。新型白三烯受体拮抗剂孟鲁司特钠不仅可降低AR复发率，并且可减轻患者鼻塞、鼻痒和流涕等症状，不良反应少，安全性高[13-14]。国内外多位专家推荐孟鲁司特钠联合盐酸氮卓斯汀共同治疗AR[15-17]。目前，已有多项关于孟鲁司特钠联合盐酸氮卓斯汀治疗AR的有效性和安全性的临床研究，但尚无研究通过系统评价的方式对其进行分析。本研究对孟鲁司特钠联合盐酸氮卓斯汀治疗AR的安全性和有效性进行系统评价，为临床合理用药提供依据和指导。

1 资料与方法

1.1 纳入与排除标准

1.1.1 研究类型：随机对照试验(randomized controlled trial，RCT)。

1.1.2 研究对象：临床诊断为AR的患者，全部患者均符合《变应性鼻炎诊断和治疗指南(2015年，天津)》[2]中的诊断标准；排除前7 d使用其他局部糖皮质激素、抗组胺药和收缩血管减少充血等影响鼻腔通气药物的患者，排除肝肾功能不良者和妊娠期、围产期妇女；不限制患者的国籍、种族和性别。

1.1.3 干预措施：研究组的治疗方案为孟鲁司特钠联合盐酸氮卓斯汀，对照组为单独使用盐酸氮卓斯汀，用法、用量不限。

1.1.4 结局指标：不限定。

1.1.5 排除标准：(1)无法提取有效数据的文献；(2)重复文献；(3)动物实验；(4)非中英文文献。

1.2 文献检索策略

计算机检索EMBase、PubMed、the Cochrane Library、万方数据库(Wanfang Data)、中国知网(CNKI)和中国生物医学文献数据库(CBM)，检索时限均为建库至2021年3月，对纳入的文献研究进行手工筛查。英文检索词为“Azelastine”“Montelukast”“allergic rhinitis”“AR”和“RCT”；中文检索词为“孟鲁司特”“变应性鼻炎”“过敏性鼻炎”“氮卓斯汀”和“随机对照”。

1.3 文献筛选与资料提取

2名研究人员独立完成资料提取、筛查并交叉核对；如遇不同意见，与第3名研究人员充分探讨后处理。需要提取的内容有：(1)具体治疗措施；(2)纳入RCT的基线指标；(3)所入选RCT的基本信息；(4)结局数据；(5)评价偏倚风险的因素[18]。

1.4 方法学质量评价

2名研究人员按照Cochrane Handbook的风险评估要求，对纳入的RCT进行方法学质量评价，并交叉核对；如遇不同意见，与第3名研究人员讨论后解决[18-19]。

1.5 统计学方法

运用Cochrane协作网提供的RevMan 5.4软件对数据进行分析处理。计数资料采用比值比(OR)为效应指标，计量资料采用均数差(MD)为效应指标，各效应量均提供95%置信区间(CI)和点估计值[18]。研究间的异质性通过χ2检验和I2进行衡量，如果同质性良好(I2≤50%，P≥0.1)，应用固定效应模型进行荟萃分析(Meta分析)，P≤0.05表示差异有统计学意义；如果存在异质性(I2>50%，P<0.1)，应用随机效应模型进行Meta分析，明显的临床异质性则采用亚组分析、描述性分析或敏感性分析等方式处理[18]。

2 结果

2.1 文献筛选流程与结果

初步检索数据库共检索到43篇RCT文献，均为中文，经过去重、复筛等进一步筛选，最终选取13篇文献，见图1。

图1 文献筛选流程与结果Fig 1 Process and results of literature screening

2.2 纳入文献的基本特征与偏倚风险评估结果

最终纳入13篇文献，包括2 659例AR患者(研究组患者1 330例，对照组患者1 329例)；对照组患者单纯使用盐酸氮卓斯汀，研究组患者在对照组基础上加用孟鲁司特钠。所纳入的RCT的结局指标方面，均根据《变应性鼻炎的诊治原则和推荐方案(2004年，兰州)》[20]对AR的流涕、喷嚏、鼻痒和鼻塞等临床症状进行汇总评估，依据积分下降指数判定疗效，用药后积分下降指数<20%为无效，积分下降指数20%～<50%为有效，积分下降指数≥50%为显效，总有效率=(有效病例数+显效病例数)/总病例数×100%。所纳入的RCT质量评价结果显示，13项RCT均按照随机分组原则设计，部分研究是否采用分配隐藏及盲法不清楚；在治疗过程中、研究终点时，所有病例数与入组时保持一致。纳入文献的基本特征见表1；纳入文献的方法学质量评价风险偏倚图见图2。

图2 纳入文献的方法学质量评价风险偏倚图Fig 2 Bias plot of methodology quality evaluation of included literature

表1 纳入文献的基本特征Tab 1 General characteristics of included literature

2.3 Meta分析结果

2.3.1 发表偏倚分析：根据所纳入13篇文献[21-33]的总有效率制作漏斗图，左右基本对称，基本不存在发表偏倚，见图3。

图3 总有效率的漏斗图Fig 3 Inverted funnel plot of total effective rate

2.3.2 总有效率：13项研究[21-33]报告了总有效率情况，包括2 659例患者，各研究间不存在异质性(P=1.00，I2=0%)，采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示，研究组患者的总有效率显著优于对照组，差异有统计学意义(OR=6.25，95%CI=4.52～8.65，P<0.000 01)，见图4。

图4 两组患者临床治疗总有效率比较的Meta分析森林图Fig 4 Meta-analysis of comparison of clinical total effective rate between two groups

2.3.3 显效率：13项研究[21-33]报告了显效率情况，包括2 659例患者，各研究间存在异质性(P=0.03，I2=48%)，当去除文献[21]后，各研究间不存在异质性(P=0.48，I2=0%)，采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示，研究组患者的显效率显著优于对照组，差异有统计学意义(OR=2.36，95%CI=1.85～3.01，P<0.000 01)，见图5。

图5 两组患者临床治疗显效率比较的Meta分析森林图Fig 5 Meta-analysis of comparison of clinical significant effective rate between two groups

2.3.4 复发率：3项研究[26，28，33]报告了复发率情况，包括272例患者，各研究间不存在异质性(P=0.76，I2=0%)，采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示，研究组患者的复发率显著低于对照组，差异有统计学意义(OR=0.30，95%CI=0.14～0.65，P=0.002)，见图6。

图6 两组患者临床治疗复发率比较的Meta分析森林图Fig 6 Meta-analysis of comparison of clinical recurrence rate between two groups

2.3.5 不良反应：4项研究[24-25，30，33]报告了不良反应发生情况，包括427例患者，各研究间不存在异质性(P=0.44，I2=0%)，采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示，研究组患者的不良反应发生率虽然高于对照组，但差异不具有统计学意义(OR=1.19，95%CI=0.52～2.71，P=0.69>0.05)，见图7。

图7 两组患者临床治疗不良反应比较的Meta分析森林图Fig 7 Meta-analysis of comparison of clinical adverse drug reactions between two groups

3 讨论

AR是一种由特异性免疫球蛋白E(immunoglobulin E，lgE)导致的、多种炎症因子参与的鼻黏膜慢性变态反应性疾病[34-35]。引起AR的过敏介质包括霉菌、尘螨和花粉[36]。在AR发展过程中，组胺通过激动H1受体释放炎症物质刺激鼻黏膜神经末梢，从而引起流鼻涕、打喷嚏和鼻痒等症状；鼻黏膜血管通透性的增加导致黏液渗出和黏膜肿胀，黏附分子和炎症细胞因子增多，进一步导致致敏介质的释放和嗜酸性粒细胞的聚集[11]。白三烯是一种重要的炎症介质，在导致AR的致病因素中起重要作用，其是一组花生四烯酸经脂氧酶代谢得到的化合物，主要由嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞、巨噬细胞和肥大细胞释放并合成[37]。白三烯受体拮抗剂是一类非激素类抗炎药，主要通过竞争性结合半胱氨酰白三烯受体，阻断半胱氨酰白三烯受体的活性而发挥作用[38]。大规模、双盲、安慰剂对照研究结果显示，孟鲁司特钠的不良发应发生率与安慰剂一致，在5岁以上儿童中可长期使用[12,39-41]。孟鲁司特钠为临床治疗AR的重要药物，其为选择性白三烯受体拮抗剂，可阻止肽素生长因子对嗜碱性粒细胞、嗜酸性粒细胞促成熟，加强Th1细胞所介导细胞免疫，削弱Th2细胞所介导体液免疫，将Th1/Th2的比例调整至最佳状态，缓解AR的临床症状[24，28，32，42-43]。

盐酸氮卓斯汀作为第2代H1受体拮抗剂，在治疗AR中起着重要的作用，但因心脏毒性反应、与其他药物产生的相互作用，需谨慎使用[11-12]。良好的抗组胺与抗过敏作用是盐酸氮卓斯汀的特点，对因受刺激导致淋巴细胞所释放出来的组胺，盐酸氮卓斯汀具有良好的抑制作用，对于机体自身的组胺释放却不起效果。但是，AR是由于机体本身对过敏原产生的过度反应所引发的疾病，而孟鲁司特钠对半胱氨酰白三烯受体具有特异性的阻断功能，对机体自发释放组胺有着强大的抑制作用。因此，上述2种药物联合应用，可起到“机制互补，相互协同”的作用，盐酸氮卓斯汀单独使用的不足得到了弥补，国内外指南中也都明确提出上述2类药物联合应用的重要性[2，20，27，37-39]。

本研究纳入的13项RCT中，9项RCT[21，23，25，27-32]报告了鼻痒评分，10项RCT[21，23，25-32]报告了鼻塞评分，9项RCT[21，23，25-29，31，32]报告了流涕评分，8项RCT[23，25-31]报告了喷嚏评分。上述4项指标的异质性分析结果显示，各研究间的异质性均很强，尝试亚组分析和敏感性分析，但均无法降低其异质性。可能源于该类指标评估的人为主观因素过强，没有标准的评判依据，但Meta分析结果显示，研究组患者上述4项指标均明显优于对照组，差异均有统计学意义(P<0.01)。

目前，已有多项临床研究探讨了孟鲁司特钠联合盐酸氮卓斯汀治疗AR的有效性和安全性，但尚无研究通过系统评价的方式对其进行分析。本研究针对这一问题进行回顾、评价和总结，共纳入13项RCT研究，包括2 659例患者(研究组患者1 330例，对照组患者1 329例)。本次Meta分析结果显示，有效性方面，研究组治疗方案在总有效率、显效率和复发率方面均明显优于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)；安全性方面，研究组治疗方案的不良反应发生率虽略高于对照组，但差异无统计学意义(P>0.05)。

综上所述，与单独使用盐酸氮卓斯汀比较，孟鲁司特钠联合盐酸氮卓斯汀治疗AR可以明显改善患者的鼻部症状，提高显效率和总有效率，降低复发率。然而，由于选取文献数量和质量有限，可能会影响本次分析的可靠性。因此，希望今后有更多更高质量的研究对上述结论予以验证。