刺络拔罐联合加巴喷丁治疗中重度带状疱疹后遗神经痛患者的疗效及其对疼痛相关神经肽与炎性因子的影响

丁翔云，杨永明，丁影，张新

[深圳平乐骨伤科医院（深圳市坪山区中医院），广东 深圳 518122]

带状疱疹后遗神经痛（Postherpetic neuralgia，PHN）通常是指带状疱疹（Herpes zoster，HZ）皮损消退后持续或间断的神经病理性疼痛≥1个月，其在HZ患者中的发生概率为9%～34%，而60～70岁以上HZ患者发生PHN的概率高达65%或75%[1-2]。PHN因其长时间顽固性疼痛、伴随较严重的睡眠和情感障碍、以及治疗相对棘手等特点，严重影响着患者的生活质量，这与PHN复杂多样的发病机制密切相关，而对此问题的深入研究又是开展有效治疗的前提。

现代医学表明，机体外周及中枢敏化和交感神经功能（主要是指神经兴奋性）异常是PHN发生的主要机制[3]；经由神经兴奋性持续或异常增高引起的顽固性疼痛与多种异常高表达的炎性因子如肿瘤坏死因子（TNF）-α、白细胞介素（IL）-6及 IL-1β有关，亦与疼痛相关神经肽如血清P物质（SP）、β-内啡肽（β-EP）及降钙素基因相关肽（CGRP）有关[4-5]。而传统中医学将PHN和HZ均归属于“蛇串疮”的范畴[6]。中医基于针灸的综合疗法也能较好缓解PHN疼痛症状，但关于中医刺络拔罐联合钙离子通道调节剂对中重度PHN患者是否有效、安全性如何、以及对血清疼痛相关神经肽与炎性因子的影响怎样，目前尚未见报道，本研究对此问题进行了初探，现总结如下。

1 材料与方法

1.1 一般资料 选择2018年1月—2020年4月于我院门诊或住院部就诊的中重度PHN患者115例，纳入PHN患者均需满足以下条件：①PHN诊断标准符合《带状疱疹后神经痛诊疗中国专家共识》[3]相关规定；②视觉模拟量表（VAS）评分≥4分；③年龄≥50岁。

当PHN患者合并以下任一情况时予以排除：①有重要脏器如心、肝、肾等功能严重障碍，合并有神经系统疾病或免疫系统疾病；②因其他疾病需长期服用糖皮质激素或免疫抑制剂；③妊娠或哺乳期；④对加巴喷丁胶囊过敏，对针刺与拔罐治疗抵抗或出现严重不良反应而不耐受；⑤疼痛发生在刺络拔罐治疗不易进行的部位如头面部和会阴部等。

本研究已通过我院医学伦理委员会伦理审查，在实施前均告知患者相关事宜并签署知情同意书。

根据计算机生成的随机数字表将PHN患者分成2组，试验组共57例，男25例、女32例，平均年龄（59.33±6.25）岁，平均病程（3.71±0.49）个月，分别有16例与25例合并糖尿病与高血压病，疼痛发生在躯干与四肢者分别有35例与22例，VAS评分为中度与重度疼痛者分别占21例与36例；对照组共58例，男 27例、女 31例，平均年龄（62.45±9.23）岁，平均病程（3.49±0.63）个月，分别有18例与24例合并糖尿病与高血压病，疼痛发生在躯干与四肢者分别有34例与24例，VAS评分为中度与重度疼痛者分别占23例与35例。分别比较2组患者在性别、年龄、疼痛部位与疼痛程度等资料，差异均无统计学意义（均P>0.05），组间有可比性。

1.2 治疗 对照组口服江苏恩华药业股份有限公司生产的加巴喷丁胶囊（起始0.3 g/d顿服，根据病情可逐渐调整剂量至1.8 g/d，分次口服）。试验组在对照组用药基础上再给予刺络拔罐治疗，具体操作如下：首先“辨症”选择局部阿是穴、夹脊穴或肝胆经穴为治疗穴位，并充分暴露疼痛皮节，碘伏彻底消毒患处及相应穴位和梅花针，张紧患处皮肤后用针尖快速（70～100次/min）叩刺相应穴位（患者感到轻微疼痛或观察到隐隐出血即可），而后在叩刺部位进行拔罐（以能吸出小血滴为佳），起罐后用无菌干棉球擦拭干净并嘱咐患者保持叩刺处清洁，治疗频率为2～3次/周。2组患者均给予常规的神经营养制剂治疗（甲钴铵胶囊0.5 mg/次，3次/d）。

1.3 临床疗效评价及安全性评估 2组患者均在治疗前及治疗4周后采用VAS评估疼痛程度，0分与1～3分、4～6分、7～10分分别表示患者自觉无痛与疼痛为轻度（不影响生活及睡眠）、中度（影响睡眠）、重度（剧烈疼痛导致无法入眠）。根据治疗后VAS评分下降程度判定治疗措施的综合疗效，可分4个等级，分别为痊愈（治疗后VAS为0分）、显效（VAS下降>3分）、好转（VAS下降1～2分）及无效（VAS下降<1分）。总体痊愈率=痊愈例数/总例数×100%，有效率=（痊愈例数+显效例数）/总病例数×100%。同时，观察或随访2组患者服药及刺络拔罐治疗期间所出现的不良反应，并记录其发生的时间与频次，评估与药物或刺络拔罐治疗的关联性。

1.4 血液学检测指标 2组患者在入组时及4周治疗结束时均在空腹状态下抽取静脉血10 mL，400 r/min离心10 min，离心半径为10 cm。留取血清并分装冻存于-80℃冰箱，待检。参考相关酶联免疫吸附测定（ELISA）试剂盒说明书提供的实验步骤，进行TNF-α、IL-6及IL-1β等炎性因子和β-EP、SP及CGRP等神经肽进行检测。所有试剂盒均由南京建成生工所提供。

1.5 统计学分析 本研究所获原始数据均录入SPSS 17.0统计学软件。进行统计学分析时，组间计量资料用均数±标准差（±s）表示，采用 t检验，组间计数资料（用频数和频率表示）用卡方检验，P<0.05为组间差异有统计学意义。

2 结果

2.1 各组PHN患者治疗前后VAS评分比较 2组在4周治疗结束时的平均VAS评分较治疗前均显著下降，说明2种治疗措施均可有效治疗PHN；进一步组间比较发现，试验组VAS评分下降更明显（P<0.05），提示加巴喷丁联合刺络拔罐疗法对PHN患者疼痛的改善更优于加巴喷丁单药治疗。此外，根据病损部位（四肢、躯干）以及疼痛程度（中度、重度）进行分层分析发现，2个治疗方案均能有效减轻各亚组患者疼痛症状，且除中度疼痛患者外，加巴喷丁联合刺络拔罐治疗亦能更显著降低各亚组患者疼痛程度（均P<0.05）。见表1。

表1 各亚组PHN患者治疗前后VAS评分比较 （±s）

表1 各亚组PHN患者治疗前后VAS评分比较 （±s）

注：与对照组相比，*P<0.05。

组别 n PHN患者 治疗前 治疗后试验组 22 四肢受累 6.04±1.12 1.18±0.82*对照组 24 6.16±1.14 3.29±1.24试验组 35 躯干受累 7.32±1.43 2.21±0.89*对照组 34 7.45±1.56 4.63±1.51试验组 21 中度疼痛 5.07±1.06 1.36±0.51对照组 23 4.78±1.17 1.16±0.67试验组 36 重度疼痛 8.73±1.20 1.69±0.99*对照组 35 8.64±1.19 3.25±0.76试验组 57 总病例数 7.29±1.12 1.96±1.08*对照组 58 6.59±1.26 3.37±0.83

2.2 各组PHN患者痊愈率和显著有效率比较 试验组在总PHN患者（13.79%vs.3.44%，P<0.05）和躯干受累者（17.14%vs.0.00%，P<0.05）以及重度疼痛者（16.67%vs.0.00%，P<0.05）中均能获得比对照组更高的痊愈率，见图1。此外，试验组的显效率在总PHN患者（61.40%vs.25.87%）、躯干受累者（62.86%vs.23.53%）、以及重度疼痛者（72.22%vs.25.71%）等各亚组中均显著高于对照组（均P<0.05），见图2。

图1 各组PHN患者痊愈率的比较

图2 各组PHN患者显著有效率的比较

2.3 各组PHN患者治疗前后疼痛相关神经肽与炎性介质的变化 本研究首先比较了中度与重度PHN患者血清中疼痛相关神经肽与炎性因子在治疗前的表达水平，重度患者组有更高水平的TNF-α、IL-6、IL-1β、SP 及 CGRP 和更低水平的 β-EP，且IL-6，IL-1β，β-EP 和 CGRP 在组间差异有统计学意义（均P<0.05），见表2。2种不同疗法治疗中度或重度 PHN 患者 4 周后，血清 TNF-α、IL-6、IL-1β、SP及CGRP均有明显下降，而血清β-EP均有不同程度上升；但在中度PHN患者中，试验组各指标改变程度与对照组差异无统计学意义；而试验组IL-6、IL-1β、CGRP及β-EP在重度PHN患者中的改变量明显高于对照组（均P<0.05），见表3。

表2 中重度PHN患者疼痛相关神经肽与炎性因子在治疗前的表达水平 （±s）

表2 中重度PHN患者疼痛相关神经肽与炎性因子在治疗前的表达水平 （±s）

注：与中度组相比，*P<0.05。

PHN分度中度重度n 44 71 TNF-α（ng/mL） IL-6（ng/mL） IL-1β（pg/mL） β-EP（pg/mL） SP（pg/mL） CGRP（pg/mL）13.26±3.24 16.83±3.98 46.24±6.51 21.63±3.72 68.54±12.61 41.32±7.92 14.58±3.64 19.29±4.45* 82.37±11.28* 16.48±4.72* 73.23±12.27 89.47±16.29*

表3 中重度PHN患者疼痛相关神经肽与炎性因子在治疗后的下降程度 （±s）

表3 中重度PHN患者疼痛相关神经肽与炎性因子在治疗后的下降程度 （±s）

注：在重度PHN患者中，与试验组相比，*P<0.05。

组别试验组PHN分度中度TNF-α（ng/mL） IL-6（ng/mL） IL-1β（pg/mL） β-EP（pg/mL） SP（pg/mL） CGRP（pg/mL）2.12±1.03 5.16±1.37 17.36±4.55 -3.65±1.27 14.47±4.22 15.71±5.26对照组试验组 重度 3.75±2.28 9.47±2.63 34.29±8.58 -7.28±2.47 24.34±7.21 21.24±6.37对照组 2.91±2.07 3.56±1.43* 13.62±5.46* -3.25±1.52* 23.74±5.68 12.73±3.91*2.25±1.14 4.89±1.62 18.26±5.39 -3.87±1.29 15.11±4.72 14.99±4.68

2.4 不良反应 2组均无严重不良反应发生，对照组分别有5例与4例患者出现头晕与嗜睡，试验组分别有7例、2例、1例发生头晕、口干、嗜睡，2组加巴喷丁相关并发症均为轻中度，未经停药或其他特殊处理可自行消退或耐受。此外，试验组未发生不可耐受的晕针反应。

3 讨论

随着PHN发病人群的老年化趋势日渐明显，有效综合处置PHN神经病理性疼痛是现阶段临床管理所面临的重难点[7-8]。从中西医角度充分认识PHN发病分子机制是开展有效治疗的前提。中医观点辩证的认为PHN是因患者体质虚弱、气滞血瘀、阴虚气弱及余毒未清所致[6，9]。而现代医学研究表明，神经结构或功能可塑性改变是PHN痛觉产生的重要基础，其涉及的主要机制有[3，6，10]：①HZ 急性期外周传入纤维受损（脱髓鞘）后瘢痕形成，导致异位放电和神经兴奋性交互混传；②交感神经纤维向背根神经节长芽并起支配作用；③脊髓背角痛觉神经元兴奋性异常升高引起中枢敏化；④大脑颞叶区对情绪的异常调控。上述机制共存且相互影响，并在紊乱的T淋巴细胞群或异常活化的星形胶质细胞产生的各种炎性因子以及受损神经元分泌的多种疼痛相关神经肽的作用下，共同决定着PHN痛觉性质、程度与持续时间[4-5]。本研究发现，单用加巴喷丁或联合刺络拔罐治疗中度或重度PHN患者时，相关炎性因子与神经肽的血清水平均能随着疼痛的缓解而有不同程度改变，这与大多数研究报道较一致[11-12]；但在重度PHN患者中，联合疗法组的IL-6、IL-1β及CGRP下降程度及β-EP升高程度均显著高于加巴喷丁单药治疗组，这与2个治疗组VAS评分下降程度及痊愈率和显效率的差异是一致的。

总之，本研究从临床疗效和可能机制方面的证据均支持，在加巴喷丁治疗基础上辅之于刺络拔罐对中重度PHN患者（尤其是躯干受累或重度PHN患者）有叠加或协同止痛作用，且安全性和患者依从性均较好。但本研究证据仅基于4周的治疗评估，长期治疗的疗效（特别是对痊愈率的影响）与安全性如何有待进一步观察；同时，本研究项目将持续增加研究的样本量，并尽可能根据针刺取穴与拔罐施术的多样性来细化分析此联合疗法的有效性。