胰腺癌诊断及治疗的现状与展望

浦 宁 楼文晖

胰腺癌的恶性程度高、侵袭性强。由于缺乏高效的早期检出手段和特征性的早期临床征象，胰腺癌被发现时往往已处于局部进展期或发生远处转移，失去根治性手术的机会。近年来，胰腺癌患者数量逐年增多，患者总体5年生存率由20世纪初的5%提高至目前的9%～10%，但相较于其他恶性肿瘤(如肝癌、肺癌等)，胰腺癌的整体预后并未大幅改善,治疗效果仍不理想，其有限的生存改善主要基于治疗技术和方法的发展；相对而言，胰腺癌在早期检出和诊断方面的临床突破进展相对缺乏[1-2]。因此，本文重点就胰腺癌诊断及治疗进行现状分析与展望，系统性地归纳目前血清学标志物、影像学技术、高危人群筛选、肿瘤分子分型等在胰腺癌诊断方面的探索与应用，针对可切除胰腺癌、边界可切除胰腺癌和局部晚期不可切除胰腺癌、转移性胰腺癌提出不同治疗策略，并探讨免疫、靶向等新兴治疗方法的应用前景，展望胰腺癌诊断及治疗的未来发展趋势。

1 胰腺癌的诊断

1.1 新血清学标志物的发掘 CA19-9是目前唯一公认的胰腺癌血清学标志物，但其诊断特异度和灵敏度均不高。由于Lewis抗原阴性的胰腺癌患者血清CA19-9水平通常不升高，使得CA19-9诊断灵敏度降低；而部分消化系统恶性肿瘤、胰腺自身免疫性疾病、胆管炎症或梗阻性黄疸患者的血清CA19-9水平亦升高，导致CA19-9诊断胰腺癌的特异度降低。新血清学标志物检测具有无创、非侵入性优点，其对胰腺癌早期诊断的研究成为热点问题。新血清学标志物联合临床常用肿瘤标志物检测是提高胰腺癌早期诊断率的初期探索，CA50联合组织多肽抗原检测能够提高胰腺癌的检出率[3]，CA19-9联合CA125检测能够显著提高胰腺癌的诊断灵敏度[4]。随着蛋白质分子技术和蛋白质组学的发展，越来越多的早期胰腺癌特征性血清蛋白质分子被发现。基质金属蛋白酶(MMP)-2、MMP-9[5]、骨膜蛋白[6]等可显著提高早期胰腺癌的检出率，血清半乳糖凝集素-3[7]亦可作为胰腺癌监测和早期诊断的重要血清学标志物。近15年来，对非编码RNA(ncRNA)的研究迅速发展，取得了一系列突破性成果，已成为生命科学领域的研究热点之一，如血清转运RNA衍生小RNA(tsRNA-ValTAC-41和tsRNA-MetCAT-37)[8]，以及5种微RNA(microRNA，microRNA-215-5p、microRNA-122-5p、microRNA-192-5p、microRNA-30b-5p、microRNA-320b)建立的特征模型[9]等均被证实具有较强的诊断效能。此外，在外泌体研究领域的突破，为胰腺癌的早期诊断提供了新的研究方向，通过检测外泌体相关蛋白质或microRNA等，有望高效、精准地筛检出早期胰腺癌。

1.2 影像技术的发展 目前，胰腺癌的诊断多依赖于传统影像学检查，随着影像技术和设备的快速发展,医学影像学，包括多排CT(MDCT)、MRI、PET-CT、超声内镜(endoscopic ultrasonography，EUS)等在胰腺癌诊断方面发挥重要作用。弥散MRI技术，包括弥散加权成像(DWI)和体素内不相干运动(IVIM)等序列显示出优越的诊断效能[10]，利用胰腺癌病灶内水分子扩散受限的特点，DWI序列通常表现为明显高信号、表观弥散系数(ADC)降低，IVIM序列扩散系数和灌注分数明显降低，能够很好地鉴别胰腺癌与其他肿块性胰腺炎、自身免疫性胰腺炎等。然而，仅靠标准的影像学检查不足以明确诊断，明确诊断胰腺病变仍较为困难。为了克服目前影像技术成像的局限性，放射组学应运而生，其与人工智能(AI)相结合，使影像学诊断逐步进入大数据化、精准化时代。放射组学是指从医学图像中对定量特征进行高通量提取和分析，最终建立相应的预测模型，在鉴别肿瘤良恶性、肿瘤分级、治疗应答等方面均具有明显优势[11]。

1.3 聚焦高危人群的筛查 2019版美国预防医学工作组(USPSTF)更新的共识中指出，对无症状成年人进行胰腺癌筛查的潜在获益未超过潜在风险，不建议在无症状成年人群中进行胰腺癌筛查。鉴于早期筛查对于改善胰腺癌患者整体预后至关重要，故应对高危人群行早期筛查。以下为高危人群：胰腺癌家族史；血清CA19-9水平异常升高；年龄>40岁，上腹部不适；突发糖尿病，特别是不典型糖尿病，无家族史、无肥胖等；导管内乳头状黏液瘤(IPMN)等癌前病变；慢性胰腺炎，尤其是慢性家族性胰腺炎和慢性钙化性胰腺炎；长期吸烟、酗酒、接触有害化学物质等。血清学标志物联合标准影像学检查是目前对高危人群进行随访和监测的主要途径。2017修正版福冈国际共识指南[12]中明确指出，IPMN恶变的高危征象和不安特征，以及临床监测管理路径，可有效指导临床医师对高危人群进行密切随访和监测，或行手术干预，充分把握治疗时机，显著改善胰腺癌患者的生活质量和生存预后。

1.4 胰腺癌的分子分型 随着肿瘤生物信息学的迅猛发展，肿瘤的分子分型进入了一个全新的时代。胰腺癌的基因组分析揭示了一个复杂的突变环境，在胰腺癌低突变负荷总体环境中，发现4种常见的致癌高频突变事件(KRAS、TP53、SMAD4和CDKN2A)。2011年，美国劳伦斯伯克利国家实验室研究团队利用加利福尼亚大学旧金山分校(University of California，San Francisco,UCSF)数据集和基因表达综合(GEO)数据库(GSE15471)分析胰腺癌全转录组测序数据，按分子分型将胰腺癌分为3种类型：经典型(classical)、准间质型(quasimesenchymal)和外分泌样型(exocrine-like)[13]。2015年，美国北卡罗来纳大学莱恩伯格综合癌症中心研究团队通过数字化分离肿瘤实质、间质和正常基因表达，将胰腺癌分为基底样(basal-like)和经典(classical)肿瘤亚型，正常(normal)和活化(activated)基质亚型[14]。2016年，澳大利亚昆士兰医学基因组学中心研究团队再次对456例胰腺癌患者的基因组进行分析，从10条关键遗传信号通路中鉴别出32个重要的循环突变基因，进一步对基因活性进行分析，将胰腺癌细分为4种独立的亚型：鳞状上皮型(squamous)、胰腺祖细胞型(pancreatic progenitor)、免疫原性型(immunogenic)和异常分化的内外分泌型(aberrantly differentiated endocrine exocrine，ADEX)，每一种亚型均具有潜在不同的遗传特性，能够更好地指导后期治疗和预测患者生存状况等。鳞状上皮型胰腺癌含有TP53和KDM6A基因突变，以及上调的TP63ΔN转录信号和高度甲基化的胰腺内胚层细胞命运决定基因，患者的预后往往较差；胰腺祖细胞型胰腺癌主要表达参与早期胰腺发育的基因(FOXA2/3、PDX1和MNX1基因)；ADEX型胰腺癌主要含有KRAS激活，外分泌分化(NR5A2和RBPJL基因)和内分泌分化(NEUROD1和NKX2-2基因)相关信号的基因表达上调；而免疫原性型胰腺癌含有上调的包括获得性免疫抑制相关通路的免疫网络。因此，对于不同的胰腺癌分子亚型，具有潜在不同的靶向治疗位点和免疫治疗应答反应[15]。

2 胰腺癌的治疗

2.1 可切除胰腺癌 手术联合辅助化疗仍是目前可切除胰腺癌主要的治疗手段，患者术后总体5年生存率为20%～30%，各临床中心报道的中位生存时间为24～36个月。手术方式的探索是可切除胰腺癌治疗的初始阶段。多项临床研究[16-17]比较了胰腺癌开放手术、腹腔镜手术、机器人手术的优缺点，结果显示3种手术方式的并发症发生率的差异无统计学意义；而手术方式对生存预后的影响尚缺乏大宗的临床研究。Beane等[18]调查了北美的最优胰腺手术(optimal pancreatic surgery)，其定义为无术后死亡、严重并发症、经皮引流、二次手术，胰十二指肠切除术住院时间≤12 d、远端胰切除术住院时间≤7 d，且无再入院。2013—2017年，胰腺切除术的过程发生了变化，北美的最优胰腺手术量增长幅度为3%～5%；其中，机器人手术占比在5年内稳步上升，年增长幅度为1%～3%，微创远程控制手术或将形成新的医疗技术趋势。

基于临床研究证据，以吉西他滨或氟嘧啶为基础的术后6个月辅助化疗是目前可切除胰腺癌患者的术后标准辅助治疗方法。日本的JASPAC 01研究结果显示，与吉西他滨相比，爱斯万(S-1)辅助化疗可显著延长患者的总生存期和无病生存期(disease-free survival，DFS)，故S-1被作为标准的术后辅助化疗药物。在西方国家，多种类型的辅助化疗方案被纳入研究，包括PRODIGE 24/CCTGPA.6研究中的5-氟尿嘧啶或亚叶酸钙+伊立替康+奥沙利铂(改良FOLFIRINOX)方案，ESPAC-4研究中的吉西他滨+卡培他滨方案，以及APACT研究中的吉西他滨+白蛋白结合型紫杉醇(GnP)方案等。与单独接受吉西他滨化学治疗(简称化疗)的患者相比，接受改良FOLFIRINOX方案治疗的患者总生存期和DFS显著延长[19]，接受吉西他滨+卡培他滨方案化疗的患者总生存期亦显著延长[20]。在美国，GnP被批准用于转移性胰腺癌患者的一线治疗，但其未被批准用于可切除胰腺癌患者的术后辅助化疗。日本的一项Ⅱ期临床研究[21]证实，GnP治疗转移性胰腺癌的疗效较好(客观缓解率为58.8%)，故GnP是日本胰腺癌临床实践指南中强烈推荐的转移性胰腺癌一线治疗方案之一；此外，Ⅰ期研究[22]结果表明，采用GnP方案治疗可切除胰腺癌安全、有效。近年来，胰腺癌的新辅助化疗已被越来越多的临床医师接受，该治疗方法对于边界可切除胰腺癌和局部晚期不可切除胰腺癌均具有一定的疗效。PREP-01研究[23]和Prep-02/JSAP-05研究[24]结果均提示，新辅助化疗能够显著延长可切除胰腺癌患者的总生存期；而荷兰的Ⅲ期PREOPANC临床研究则未见该方法能使可切除胰腺癌患者生存获益。因此，新辅助化疗用于可切除胰腺癌的治疗仍存在争议，目前通常基于美国国立综合癌症网络(National Comprehensive Cancer Network，NCCN)和中华医学会外科学分会胰腺外科学组指南的推荐，考虑新辅助化疗的适应证：①影像学检查发现可疑转移灶；②血清CA19-9水平明显升高；③原发肿瘤较大；④区域淋巴结较大。

2.2 边界可切除胰腺癌和局部晚期不可切除胰腺癌 对于边界可切除和局部晚期不可切除胰腺癌，2020版美国NCCN指南已明确将新辅助治疗作为临床诊疗规范，充分肯定了新辅助治疗对此类疾病的临床应用价值，争取使患者在接受肿瘤转化治疗后获得手术切除的机会。一项Ⅱ期临床研究[25]结果表明，术前行辅助放射治疗(简称放疗)、化疗联合FOLFIRINOX方案治疗的边界可切除胰腺癌患者的R0切除率显著增高，手术切除肿瘤的患者中位无进展生存期(progression-free survival，PFS)为48.6个月，而中位总生存期尚未获得。该研究团队进一步观察局部晚期不可切除胰腺癌患者接受辅助放化疗联合FOLFIRINOX方案和血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂洛沙坦治疗的效果，结果显示，患者的R0切除率高达61%[26]。另一项来自韩国前瞻性、随机、开放标签、多中心的研究[27]结果显示，接受新辅助放化疗治疗后再行手术的边界可切除胰腺癌患者的术后2年生存率和中位生存期均显著高于优先行手术者(40.7%比26.1%，21个月比12个月，P=0.028)，R0切除率亦显著高于优先行手术者(51.8%比26.1%，P=0.004)。上述研究均提示，新辅助治疗可发挥更有效的抗肿瘤反应，改善胰腺癌患者的预后，且与其他干预措施(基质治疗、免疫治疗、代谢和通路抑制治疗)间存在潜在关联与协同作用。随着精准医学概念的提出，新辅助治疗的未来目标将定位于个体化、精准化治疗。未来胰腺癌检测项目包括胰腺癌全基因组突变、与癌症形成相关的特定路径聚集、染色体不稳定性和结构重排分析、转录组聚类分析、代谢组学分析、表观遗传组学分析等，解析胰腺癌生物学行为、化疗敏感性和潜在靶向敏感药物等，以此选择患者可最大获益的个体化治疗方案[27]。目前在边界可切除胰腺癌和局部晚期不可切除胰腺癌的新辅助疗法中，放疗的确切临床疗效尚缺乏大宗的临床研究证实，其发挥的作用可能与放射后肿瘤DNA损伤、新抗原暴露、局部免疫激活等密切相关，深入研究放疗引起胰腺癌细胞生物学和微环境功能格局的改变，有利于开发新的联合治疗方案，有效提高新辅助治疗的疗效和手术R0切除率，降低远期复发率。

2.3 转移性胰腺癌 长期以来，吉西他滨是转移性胰腺癌标准的治疗药物。一项纳入342例未接受治疗的转移性胰腺癌患者的Ⅲ期随机临床研究结果显示，与标准的吉西他滨治疗相比，FOLFIRINOX方案治疗改善了患者的临床预后，中位预期寿命延长>4个月(6.8个月比11.1个月，P<0.001)，但其安全性低于吉西他滨[29]。另一项一线Ⅲ期临床研究(MPACT研究[30])结果显示，GnP治疗的患者中位总生存期(8.5个月)和PFS(5.5个月)较吉西他滨单药治疗者(6.7个月和3.7个月)延长，差异有统计学意义(P值均<0.001)。因此，GnP和FOLFIRINOX方案均是转移性胰腺癌推荐的一线治疗[31]。Hochhauser等[32]的POLO研究结果显示，不考虑临床因素、地域或其他基线因素等情况下，与安慰剂组相比，维持多聚二磷酸腺苷核糖聚合酶(poly ADP-ribose polymerase，PARP)抑制剂奥拉帕尼治疗的基于铂类化疗无肿瘤进展的胚系BRCA突变(gBRCAm)的转移性胰腺癌患者的中位PFS显著延长(7.4个月比3.8个月，P=0.004)。研究者还发现，转移性胰腺癌患者的gBRCAm患病率存在显著的地域和种族差异，这为提高家族筛查和未来可能的靶向治疗选择提供了可靠依据[33]。仅在5%～7%的胰腺癌患者中能够发现gBRCAm，目前符合奥拉帕尼维持治疗条件的患者较少，因为转移性胰腺癌伴gBRCAm的患者更适合接受基于铂类药物的化疗，并且在诱导治疗期间无肿瘤进展的比例很低。因此，快速遗传筛选仍十分重要。

2.4 胰腺癌免疫治疗和靶向治疗 胰腺癌具有独特的特征，包括致密的间质和充满免疫抑制介质的肿瘤微环境，形成了阻碍胰腺癌免疫细胞浸润和药物浸透的坚实屏障。免疫治疗对黑色素瘤、肾癌、非小细胞肺癌等多种恶性肿瘤的疗效良好，亦成为胰腺癌继手术、化疗、放疗之后的重要且潜在有效的辅助治疗方法。免疫治疗的方法有溶瘤病毒、趋化因子抑制、表观遗传修饰剂、细胞因子激活与抑制、检查点抑制、嵌合抗原受体T细胞免疫疗法(chimeric antigen receptor T-cell immunotherapy，CAR-T)编辑、共刺激剂激动、骨髓特异性药物、疫苗和代谢靶向等。与其他治疗方法不同，免疫治疗主要调节肿瘤的固有免疫和适应性免疫，并将对正常细胞的损害降至最少。近40年来，基础免疫和临床免疫治疗均得以迅速发展。目前，胰腺癌的免疫治疗效果尚不佳，但更多的免疫机制正在被揭示，临床研究正在进行中，有望在不久的将来有较大的进展。目前大多数临床研究正处于Ⅰ期或Ⅱ期，展现出部分有前景的结果尚待进一步研究验证，其中以免疫调节剂和检查点抑制剂的临床研究占多数。

随着胰腺癌发生的潜在机制被揭示，更多胰腺癌靶向治疗的新靶点被发现。目前，针对gBRCAm的POLO研究[32]，以及表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor，EGFR)靶向药物和PARP-1/2抑制剂等的Ⅰ、Ⅱ期临床研究[34]正在探索上述药物在胰腺癌治疗中的价值。肿瘤靶向治疗方法包括分子靶向治疗、肿瘤免疫成分靶向治疗、免疫微环境综合靶点治疗。分子靶向治疗包括靶向暴露的抗原和新抗原、靶向肿瘤突变负荷、靶向肿瘤信号通路；肿瘤免疫成分靶向治疗包括靶向提呈胰腺癌抗原、靶向免疫抑制细胞调控免疫微环境；免疫微环境综合靶点治疗包括靶向代谢信号介导免疫微环境重塑、靶向局部黏着斑激酶(focal adhesion kinase，FAK)信号或干扰TGF-β信号介导免疫微环境重塑等。然而，低微卫星不稳定性(MSI-L)、复杂的免疫抑制“冷”肿瘤微环境、低肿瘤突变负荷，以及原发和适应性免疫治疗耐药性仍是目前胰腺癌免疫和靶向治疗中面临的难题。

综上所述，在胰腺癌研究领域，精准化、个体化、无创化监测和诊疗模式越来越受到关注，基于肿瘤分子分型、分子标志物、液态活组织检查、多组学测序信息等，展开机制探索、药物研发、疗效评估、药物敏感性分析、预后价值评估等，逐渐形成一系列新的研究热点，为胰腺癌治疗带来了新的曙光。