中药凝胶贴膏剂中的常用药物及临床应用研究进展△

邓玉莹，陈欣怡，王晶，谢雪晴，王慧慧，赵峥，王春梅

北京中医药大学 生命科学学院，北京 102488

凝胶贴膏（cataplasma）指原料药物与适宜的亲水性基质混匀后涂布于背衬材料上制成的贴膏剂[1]，在2000 年第一次被《中华人民共和国药典》（以下简称《中国药典》）收录时称“巴布剂”，《中国药典》2010 年版修订为“凝胶膏剂”，《中国药典》2015 年版修订为“凝胶贴膏”。中药凝胶贴膏具有使用方便、刺激小、生物利用率高等优点，其作为外用制剂，还具有维持稳态血药浓度、延长给药间隔、降低不良反应等功能，可作为传统糊剂、橡胶膏剂等的良好替代品。近年来，有关中药凝胶贴膏的研制及应用报道逐年增加，为探究什么中药适宜于制成凝胶贴膏剂，这些凝胶贴膏剂更适用于哪些临床病症，本文根据文献数据分析其适宜中药及病症的规律，为凝胶贴膏剂的深入研究及开发利用提供思路和参考。以“巴布剂”“凝胶膏”“凝胶贴膏”为关键词在中国知网（CNKI）上搜集了2009—2019 年与中药凝胶贴膏制剂工艺及临床研究相关文献145篇，从药物组成、剂型变更及临床应用3 个部分进行综述。

1 中药凝胶贴膏使用药物分析

统计文献中每种凝胶贴膏所使用药物及其出现频次，发现目前共有181 种中药被用于中药凝胶贴膏的研制，在相关145篇文献中，被5篇及以上文献所使用的中药共37 味，其中《中国药典》2015 年版规定的有毒药5味，另有动物药10味。

1.1 常用药物分析

中药凝胶贴膏配方中所用中药及其在145 篇文献中出现的频次见表1。

表1 中药凝胶贴膏中常用药味及出现频次

冰片、乳香、细辛、丁香、芥子等中药皆富含挥发性成分，属于传统理论认为的通经走络之品，现代研究也证明，冰片、乳香挥发油、丁香挥发油等成分具有良好的促透作用，其在发挥本身药理作用的同时可以促进处方中其他药效成分透过皮肤。大黄、肉桂、吴茱萸、黄连等中药属于“气味俱浓”之品，在凝胶贴膏中均可发挥良好的药用效果。这与传统中药外治法多用通经走络、开窍透骨药物为引，且认为“气味俱浓”者方能得力[2]的观点比较吻合。

1.2 凝胶贴膏剂中有毒药分析

在37 种凝胶贴膏常用中药中，涉及《中国药典》2015 年版收载的有毒药共5 种，包括大毒药川乌、草乌、马钱子，有毒药甘遂及小毒药吴茱萸。处方中含上述有毒药的凝胶贴膏占全部的25%。相较于口服剂型，有毒药在凝胶贴膏中的运用更广泛，其可能与凝胶贴膏可以局部给药、降低药峰浓度、可随时停药等特点有关，但含有毒药的凝胶贴膏临床安全性研究仍不容忽视。其中，乌头生物碱类成分为川乌、草乌主要镇痛成分，同时具有一过性心脏毒性。目前研究发现，其具有一定的透皮性能，可适用于外用制剂[3]。马钱子具有一定皮肤刺激性，《中国药典》2015 年版记载其外用不宜大面积涂敷，故在凝胶贴膏研究中应控制其贴敷面积。值得注意的是，雷公藤虽未被《中国药典》2015 年版收录，但其有效成分雷公藤甲素有明确的肝毒性及生殖毒性，尤其是对男性生殖系统影响更大[4]，应引起有关临床试验的注意。在目前中药凝胶贴膏研究中，鲜有研究对毒性药物使用可能产生的不良反应进行详细梳理，临床研究中含毒性药凝胶贴膏日贴敷剂量也未有相关标准。

1.3 动物药分析

动物药在凝胶贴膏中也有一定的使用，见表2。

表2 中药凝胶贴膏中使用的动物药及其出现频次

动物药多为血肉有情之品，地龙、鹿角片、龟板等均在此列，具有滋补强壮、填精益血功能[5]。《中国药典》2015 年版共收载中药618 味，其中动物药55 味，占比约为9%，但其在凝胶贴膏中使用比例为5.5%。限制动物药在凝胶贴膏中应用的原因，一方面是其有效成分多为大分子成分或多肽，是否可经皮渗透尚需深入研究；另一方面也可能与动物药质量难以控制有关。有报道，在2013年和2015年全国中药材及饮片质量抽检结果中，动物药不合格率较高，不合格原因多为掺入伪品，严重影响临床用药的安全[6]。也有研究认为，目前动物药的重金属与有害元素残留研究不系统、不深入，部分动物药如地龙、蝉蜕等品种的重金属总限量并未收录《中国药典》2015 年版中，应制定适合我国当前国情的动物药重金属形态限量标准[7]。

1.4 药物功效关联分析

统计部分常用中药使用特点，在大黄古今用药规律分析中发现[8]，其在透皮制剂中主要发挥凉血解毒功效并常用于外科，同时，内服大黄主要为凉血解毒和泻下攻积。大黄中没食子酸、儿茶素等成分可以促进血小板凝集，蒽醌类衍生物有改善微循环作用，以上成分均可透过皮肤，而结合性蒽醌类成分需要在肠道中才能起到良好泻下作用[9]。统计发现，在23 篇使用大黄的文献中，主治为跌打损伤、软组织挫伤者占比为57%，治疗便秘者仅4%，说明外用制剂能较好发挥大黄凉血止血、祛瘀痛经的作用，不适用于泻下攻积。含延胡索、细辛的凝胶贴膏功效多为治疗各种哮喘，分别占其相关文献的36%、37%。有研究统计历年来穴位贴敷治疗支气管哮喘的中药组成规律，发现延胡索出现频率为8.53%，细辛为10.79%，其基本配伍为白芥子、细辛、延胡索、甘遂[10]，说明以延胡索、细辛等制成的中药凝胶贴膏在治疗哮喘方面有一定发展潜力。细辛挥发油是抗哮喘的有效活性成分，且具有一定促透作用[11]，加之其有一定毒性，需要严格控制内服用量，故更适用皮肤给药。而值得注意的是，延胡索乙素为延胡索主要成分，但日透皮量远低于临床肌注有效剂量[12]，这限制了其经皮给药的潜力，相关研究者应关注优化延胡索乙素在凝胶贴膏中的释放与透皮性能，以起到更好的治疗效果。冰片内服主要起到中枢兴奋和调节血脑屏障作用，外用方主要利用其抗感染、抗炎、止痛、促透等功效[13]，含冰片的凝胶贴膏功效分布较为平均，侧面说明研究者更看重其促透功能。当归为临床常用药，在《中国药典》2015 年版中，用于治疗妇科疾病的含当归方剂最多，占26.7%[14]，而含当归凝胶贴膏有25%用于治疗痛经、乳腺增生等妇科疾病，占比相当，同时有45%的文献使用当归外治跌打损伤，说明凝胶贴膏研究更看重当归在骨伤科的应用，当归中的阿魏酸具有抗血小板凝集作用[15]，其也是透皮性能研究中的一个热点。乳香-没药为常用药对，其消肿止痛功效在凝胶贴膏中大量使用，挥发油为其主要成分[16]。有研究发现，其混合挥发油促透能力优于氮酮[17]，提示乳香-没药药对可提取挥发油后加入凝胶贴膏中，代替促透剂起到“药辅合一”的作用。丁香、肉桂经常配伍使用，其功效多集中在对消化系统的调整，包括治疗腹泻和胃肠排空障碍，其有效成分为丁香酚、桂皮醛等，同样可以起到良好的促透作用[18]。

2 中药凝胶贴膏原剂型分析

分析改进剂型的文献共56 篇，发现除传统外用中药剂型如散剂、油膏、丸剂、洗剂、酊剂可将剂型改进为凝胶贴膏外，部分口服制剂如汤剂、丸剂也被改进为凝胶贴膏剂，见图1。

图1 中药凝胶贴膏原剂型种类及比例

在目前临床研究中，散剂的使用多为与蜂蜜、生姜汁等混合后外敷，也存在散剂穴位贴敷的方法，散剂外敷可根据临床需要随时配置，方便根据辨证结果加减应用的优点[19]，但存在易污染衣物，生物利用度低，患者依从性差等缺点。软膏剂中包括药膏、油脂型软膏、药物细粉调和凡士林等，膏药中主要为黑膏药，两者同样具有使用不便、易过敏等缺点[20]。熏洗剂中包括熏剂、洗剂、水浸膏等，目前多用于治疗关节肿痛。口服制剂包括汤剂、丸剂和胶囊剂，皆有研究者将其改为凝胶贴膏剂。将口服制剂改变为外用制剂属于改变给药途径，药物的吸收代谢等皆发生改变，但目前文献尚未对其合理性进行研究。2009—2018 年，除2015 年发表凝胶贴膏剂型改进类文章10 篇外，其余每年剂型改进类文章4～6 篇，呈稳定趋势，且基本均为医院制剂剂型改进，说明目前传统外用制剂现代化研究平稳进行。

凝胶贴膏剂作为透皮给药系统的重要组成部分，可在局部或全身起到治疗作用，起效机制包括药物释放、渗透及吸收进入血液循环3 个步骤，即药物从基质中脱离出来，并扩散释放到皮肤表面，药物穿过表皮进而对局部组织起治疗作用，通过皮肤微循环进入体循环而产生全身作用。药物释放速度受基质交联程度、药物与基质相容性影响，而相对分子质量＞600 的化合物较难透过皮肤。目前，凝胶贴膏剂基质多为水溶性基质，大量使用保湿剂甘油，一方面可以增加脂溶性药物的溶解度；另一方面可以促进皮肤水合作用，有利于药物渗透，能更好发挥药物疗效。因此，近年来将中药制成凝胶贴膏剂的研究越来越多。汤剂等口服制剂具有靶向性差、起效慢、使用不便、患者服药依从性差等特点，将其改为凝胶贴膏剂，药效成分可直达病所，既体现中医“内病外治”的精神，又可延长作用时间，有利于药效的发挥。但口服制剂原成分多为水溶性大分子，如多糖、多肽、苷类成分等，其是否可以透过皮肤屏障起到治疗作用仍需更多的研究，且改变给药方式必然导致血药浓度改变，这是否会改变药物疗效仍需慎重讨论。在统计中发现，有近1/5的凝胶贴膏剂由口服制剂改良而来，但并无研究对剂型改变前后入血成分、血药浓度进行考察，未来将其他剂型改为凝胶贴膏剂的应更多考虑生物等效性原则。

3 中药凝胶贴膏应用分析

目前，中药凝胶贴膏相关研究较多，其功效主治繁多，包括外伤、儿科、癌症辅助治疗等，但经过临床检验者相对较少，临床研究数占全部研究数不足25%。

3.1 主治研究

《理瀹骈文》中记载：“外治之理，即内治之理，外治之药，亦即内治之药，所异者法耳，……，膏可以统治百病”[2]，认为内治与外治原理相通，外用膏药的治疗范围不应局限于外科疾病，在内科也大有可为。有研究认为，中药凝胶贴膏应用范围大，可广泛用于骨外科、皮肤科、软组织损伤等，且在以下3 个方面具有良好的适应范围：适用于不宜口服药物的病人，其中包括儿科患者、癌症晚期患者等；适用于口服生物利用度低的药物；且尤其适用于骨科患者、局部病变患者等[21]。本文对近10 年来145 篇中药凝胶贴膏文献中所记载功效主治进行统计后发现，与传统印象不同的是，目前中药凝胶贴膏不仅常用于骨科和皮肤科，在儿科、妇科各种疾病中也能起到治疗作用，甚至可以通过局部贴敷治疗肝肾疾病。这说明随着研究的不断深入，中药凝胶贴膏的适用范围不断扩大，其实用性越来越高。中药凝胶贴膏主治包括癌症辅助治疗，如缓解化疗后消化道症状、癌性腹水、癌痛等；外伤及骨折后治疗，如止痛、治疗跌打损伤、加快伤口愈合、修复软组织损伤、治疗不同原因引起的骨折等；儿科疾病的治疗，包括儿童消化系统和呼吸系统疾病等；关节炎的治疗，如风湿、类风湿性关节炎、骨质增生、腰间盘突出、痛风、各种骨关节炎及其引起的疼痛等；肝肾疾病的治疗，如肝纤维化、肝病腹水、脓毒症急性肾损伤、肾衰竭等；妇科疾病的治疗，如痛经、乳腺增生及月经不调等；还用于呼吸道、消化道疾病的治疗，同时也有部分中药凝胶贴膏用于治疗心脑血管疾病、皮肤病、痔疮等。大部分凝胶贴膏的治疗方法为直接贴敷于患处或疾病相关的经络、穴位上，贴敷时间为4～8 h不等，也有少部分给药时间可达到1～2 d。目前，中药凝胶贴膏的治疗范围已经从传统的治疗外伤、关节炎、皮肤病等方面逐渐扩大，说明现代对中药凝胶贴膏的研究更为深入，更多的主治、适应证被开发出来，但相应的临床研究尚显不足。

3.2 临床研究进展

近10 年来，中药凝胶贴膏临床研究相对于制剂研究较少，共有34篇文献，涉及适应证24种，其适应证较为零散，少有针对某一主治的大量临床研究，且多为药效学研究，鲜有药动学及安全性研究。近10年主治及临床研究数见表3。

表3 近10年中药凝胶贴膏临床研究适应证及研究数

可以发现，目前中药凝胶贴膏临床研究范围较大，在消化道疾病、儿科疾病、癌症术后、心脑血管疾病、关节炎、结核病、肾病、妇科疾病、骨折及外伤方面皆有涉及，但大部分仅被1 个研究者所报道，实验样本也较少，各文献所用实验组人数多数在50 人左右，说明对中药凝胶贴膏临床应用的研究尚显不足。

临床试验中对照组治疗方法主要为阳性对照，阴性对照较少，且鲜有双盲实验。阳性药物对照包括中药对照和化学药对照：中药对照组多为改良前剂型与凝胶贴膏剂进行比较，如膏药、散剂外敷等，也有研究使用中药汤剂口服作为对照药物，还有1 例研究比较了同一药物不同剂型（散剂、涂膜剂、凝胶贴膏剂）的治疗效果；化学药对照组多为化学药口服或外敷，也有研究同时以2 种化学药作为多重对照。阴性对照组多为在联合用药的基础上，减去受试药物作为对照组，并无安慰剂组，其结果可以说明受试药物在和其他药物连用时产生一定疗效，但难以说明药物在单独使用时是否仍有治疗作用。后续临床试验研究应增加对照组药物选择的合理性，尽量选择合适的阳性对照药物、使用安慰剂作为阴性对照，更好地验证中药凝胶贴膏疗效。

4 前景展望

凝胶膏剂作为透皮给药新剂型，在临床应用中已显示出明显的优势。后续研究可针对不同毒性药物制定适宜的动物毒理实验，为临床研究提供一定借鉴；同时根据《中国药典》2015 年版中毒性药物的日用量、毒性成分透皮剂量和口服入血剂量的比值制定毒性药凝胶贴膏日贴敷剂量；还可以在临床使用中加强对其不良反应的检测，做到更安全有效地使用含毒性药物的中药凝胶贴膏。在未来传统剂型改进为凝胶贴膏剂的研究中，研究者可更多关注凝胶贴膏基质与药效间的关系，如不同凝胶贴膏基质是否会改变药物的释放及透皮，同时通过体外透皮实验、药动学检测血药浓度、动物实验或临床试验等方式评价剂型改良前后的药效，保证将传统剂型改良为凝胶贴膏剂后有更好的疗效。

我国中药凝胶贴膏产业发展并不顺利，在药智网（https://www.yaozh.com/）国产药品数据库以“贴膏剂”为关键词查询发现，明确为凝胶贴膏剂的上市药物仅17 种，其中，中药凝胶贴膏13 种，主治多为止痛或跌打损伤。同时，发现其生产厂家共8 家，主要集中在哈尔滨和上海。4种化学药凝胶贴膏均已采用交联型凝胶贴膏基质，而中药凝胶贴膏批准日期均为2002 年或更早，此时仍使用非交联型基质，侧面说明中药凝胶贴膏尚有改良和发展空间。中药凝胶贴膏临床前研究较多，但转化为实际生产者少，这可能有以下3 点原因：一是我国目前生产凝胶贴膏的大型企业较少，且国产生产设备难以满足现有生产需求；二是与成熟的贴膏配方相比，现有中药凝胶贴膏基质组成仍较简单，以吲哚美辛凝胶贴膏为例，其使用的增稠剂在5 种以上，促透剂2 种、填充剂2 种、交联调节剂2 种，在多种辅料的共同作用下才得到性状良好的凝胶贴膏；三是中药本身性质复杂，如中药挥发油与凝胶贴膏相容性较差、中药浸膏不利于膏体成型等原因增加了中药凝胶贴膏产业化难度。针对以上原因，中药凝胶贴膏生产厂家可引进和制造更加自动化、一体化、规范化的制剂硬件设备；开发适用于凝胶贴膏制备的高分子材料，采用合适的实验设计方法与软件，筛选兼顾成型与药效的基质处方，实现贴膏质量可控[56]；同时，将超临界萃取技术、包合技术、固体分散技术、微乳化技术等逐步用于解决中药凝胶制剂中存在的载药量、稳定性、透皮吸收等问题[57]。