维生素D联合屈螺酮炔雌醇治疗多囊卵巢综合征患者的效果

赵宇，赵智萍

(郑州颐和医院 妇产科，河南 郑州 450000)

多囊卵巢综合征(polycystic ovarian syndrome，PCOS)为临床常见代谢异常性综合征，主要特征为多囊卵巢、雄激素血症、排卵、月经失调，以育龄期女性较为多见，发病率为6%～8%，可严重影响患者身体健康[1-3]。屈螺酮炔雌醇为临床针对PCOS患者常用治疗药物，可有效调节机体高雄激素状态，缓解病情，但单一用药整体疗效不理想。近年来，有研究指出，PCOS患者代谢紊乱和机体缺乏维生素D具有一定关联性[4]。维生素D属类固醇类衍生物，可参与机体生殖功能、胰岛素分泌及免疫功能。另有研究发现，miRNAs可参与PCOS发生、发展，调节激素生物合成与释放[5]。但目前临床关于维生素D联合屈螺酮炔雌醇能否通过调节miRNA基因相对表达量来改善病情鲜有报道。本研究选取2019年1月至2020年8月郑州颐和医院收治的112例PCOS患者作为研究对象，从疗效、性激素水平、miRNAs基因相对表达量等方面探讨维生素D联合屈螺酮炔雌醇治疗的应用价值。

1 资料与方法

1.1 一般资料选取2019年1月至2020年8月郑州颐和医院收治的112例PCOS患者作为研究对象，按随机数表法分成联合组与常规组，各56例。联合组年龄24～37岁，平均(30.14±2.27)岁；病程1～8 a，平均(4.52±1.39)a；常规组年龄22～35岁，平均(29.74±2.30)岁；病程1～7 a，平均(4.16±1.41)a。两组年龄、病程比较，差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。本研究经郑州颐和医院医学伦理委员会审核批准。

1.2 选取标准(1)纳入标准：①符合《多囊卵巢综合征中国诊疗指南》[6]诊断标准，且经超声及激素等相关检查证实为PCOS；②非过敏体质；③伴不同程度闭经、月经紊乱、无排卵、多毛、肥胖等症状；④对本研究知情并签署同意书。(2)排除标准：①卵巢早衰；②依从性差；③合并严重器质性病变；④认知障碍；⑤精神疾病史；⑥其他内分泌系统疾病；⑦免疫系统疾病；⑧皮质醇增多症。

1.3 治疗方法

1.3.1常规治疗 两组均接受常规对症支持，控制饮食，如减少高脂、高糖摄入(胆固醇<300 mg·d-1)，低盐(食盐<6 g·d-1)，高纤维(>20 mg·d-1)，并鼓励其进行运动，每次多于30 min，每周3～5次。

1.3.2常规组 接受屈螺酮炔雌醇(Jenapharm GmbH & Co.KG，国药准字J20171071，规格：每片含炔雌醇0.03 mg和屈螺酮3 mg)治疗，在经期第1天口服，每次1片。

1.3.3联合组 接受维生素D(山东达因海洋生物制药股份有限公司，国药准字H20183354)联合屈螺酮炔雌醇治疗，屈螺酮炔雌醇用法用量同常规组；维生素D每次400 IU，口服，每日1次。

1.4 疗效评估标准两组均于治疗6个月后实施疗效评估。闭经、月经紊乱、无排卵、多毛、肥胖等症状消失，性激素及脂代谢指标复常为显效；上述症状显著改善，性激素及脂代谢指标较治疗前改善>50%为有效；未及上述标准为无效[7]。将有效、显效纳入总有效。

1.5 观察指标(1)总有效率。(2)治疗前、治疗6个月性激素指标[促卵泡激素(follicle stimulating hormone，FSH)、黄体生成素(luteinizing hormone，LH)、雌二醇(estradiol，E2)、睾酮(testosterone，T)]水平。(3)治疗前、治疗6个月脂代谢指标[低密度脂蛋白胆固醇(low density lipoprotein cholesterol，LDL-C)、总胆固醇(total cholesterol，TC)、高密度脂蛋白胆固醇(high density lipoprotein cholesterol，HDL-C)、甘油三酯(triglyceride，TG)]水平。(4)治疗前、治疗6个月氧化应激指标。以化学免疫发光法检测丙二醛(malondialdehyde，MDA)、超氧化物歧化酶(superoxide dismutase，SOD)水平。(5)治疗前、治疗6个月miRNA-93、miRNA-141相对表达量。

1.6 检测方法取晨起空腹静脉血4 mL，室温凝固，以3 000 r·min-1的转速离心10 min，半径10 cm，分离取上层血清，将离心血清分为3份。(1)采用PCR技术测定miR-141、miR-93，采用miRNA Real-time PCR Assay kit(北京奥德莱)实时定量反映体系，ABI-step one(美国)实时反映PCR仪扩增反映，U6为内参，实验所用miRNA-141引物序列：5’-ATTCTAGAGGCCGAGGCGGCCGACATGT-3’；实验所用miRNA-93引物序列：5’-CAAAGTGCTGTTCGTGCAGGTAG-3’，试剂盒购自珠海丽珠生物科技有限公司，以相对定量法计算miRNA相对量表达，以2-△△CT法分析基因相对表达量；(2)采用全自动生化分析仪(美国雅培生产，型号C18200)测定血清FSH、LH、E2、T、LDL-C、TC、HDL-C、TG水平；(3)采用化学免疫发光法检测血清MDA、SOD水平，试剂盒购自武汉默沙克生物科技有限公司。

2 结果

2.1 疗效联合组总有效率高于常规组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 两组疗效比较[n(%)]

2.2 性激素指标治疗6个月，联合组血清LH、T水平低于常规组，血清E2、FSH水平高于常规组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 两组性激素指标比较

2.3 脂代谢指标治疗6个月，联合组TG、LDL-C、TC水平低于常规组，HDL-C水平高于常规组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表3。

表3 两组脂代谢指标比较

2.4 氧化应激指标治疗6个月，联合组血清MDA水平低于常规组，SOD水平高于常规组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表4。

表4 两组氧化应激指标比较

2.5 miRNA-93、miRNA-141相对表达量治疗6个月，联合组miRNA-93、miRNA-141相对表达量低于常规组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表5。

表5 两组miRNA-93、miRNA-141相对表达量比较

3 讨论

PCOS为育龄期妇女常见病，病情复杂，且病理及生理改变牵连相对广泛，如内分泌代谢紊乱、卵巢结构异常改变等，可引发激素水平异常，使下丘脑垂体性腺轴释放节律紊乱，刺激卵泡细胞增生，雄激素不能正常转变至雌激素，使FSH降低，严重可发生胰岛素抵抗、脂肪代谢紊乱，严重影响患者生活质量[8-9]。故临床应采取有效治疗，以提高患者生活质量。

临床针对PCOS患者多采用屈螺酮炔雌醇治疗，其主要成分为屈螺酮和炔雌醇，前者具有天然孕激素(孕酮)，可通过抗雄激素抑制LH、T释放，从而减少卵巢及肾上腺激素释放雄激素，后者可补充机体雌激素，调节激素紊乱导致的高胰岛素血症、脂代谢紊乱状态，从而缓解病情。但临床实际应用时发现，单独应用对部分患者效果欠佳。故联合用药已势在必行。维生素D属类固醇类衍生物，不仅能参与磷钙代谢，还可参与机体生殖功能、胰岛素分泌及免疫功能。朱晓霞等[10]研究发现，维生素D进入机体后，可对胰岛素受体产生刺激作用，改善患者代谢因子与激素水平。本研究结果显示，联合组总有效率较常规组高，治疗6个月血清LH、T、TG、LDL-C、TC水平较常规组低，E2、FSH、HDL-C水平较常规组高，这与刘婷等[11]研究结果一致。可见，维生素D联合屈螺酮炔雌醇治疗PCOS患者可进一步提高效果，调节性激素水平，改善脂代谢水平。

周婷婷等[12]研究发现，氧化应激可参与高雄激素症及胰岛素抵抗形成过程，激活丝氨酸激酶、还原型辅酶Ⅱ氧化镁级联反应，干扰胰岛素受体细胞信号通路与传导，从而抑制脂肪及组织对葡萄糖摄取及氧化，促使胰岛β细胞敏感性降低，诱发胰岛素抵抗，进而加重病情。血清MDA可反映机体自由基水平，其含量提高表明体内自由基过高；SOD属自由基清除剂，可减少过氧化产物对机体造成的损伤，抑制氧化应激反应[13]。另有研究发现，miRNA-141在PCOS发病机制中发挥重要作用，可调控机体细胞增殖、凋亡、生长与分化，通过PI3K信号通路影响PCOS发病，在PCOS患者机体中相对表达量较高[14]；miRNA-93在PCOS患者脂肪组织内表达上调，可促使GLUT4表达下降，对胰岛素抵抗具有促进作用，从而加重病情[15]。以往临床研究主要从胰岛素抵抗、性激素水平、疗效等方面分析维生素D联合屈螺酮炔雌醇的治疗效果，鲜有从氧化应激、miRNA-19a、miRNA-375基因表达方面进行研究。本研究结果显示，治疗6个月联合组血清MDA水平及miRNA-93、miRNA-141相对表达量较常规组低，SOD水平较常规组高。可见，维生素D联合屈螺酮炔雌醇治疗PCOS患者可有效调节miRNA-93、miRNA-141基因相对表达量，缓解氧化应激，更利于促进患者身体康复。

综上所述，维生素D联合屈螺酮炔雌醇治疗PCOS患者效果确切，可有效调节性激素及miRNA-93、miRNA-141基因相对表达量，改善脂代谢水平，缓解氧化应激。