恩度联合DP方案治疗晚期肺鳞癌的效果

刘丘岗，翟展艺，李宁宁，马玲

(驻马店市中心医院 呼吸内科，河南 驻马店 463000)

晚期肺鳞癌的癌细胞易发生扩散转移，手术切除病灶有限，因而多选择放疗、化疗等治疗方案。其中铂类联合化疗是较为常用的方案，可延长患者的生存时间。但有研究发现，单纯的化疗方案临床总缓解率不甚理想，肿瘤扩散与转移仍无法有效解决[1]，因而寻找更为有效的治疗方案具有一定的必要性。恩度可抑制肿瘤新生血管，加快癌细胞凋亡，抑制癌细胞转移、扩散，且毒副作用较少[2]。本研究旨在探讨恩度联合多西他赛和顺铂(docetaxel and cisplatin，DP)方案治疗晚期肺鳞癌的效果。

1 资料与方法

1.1 一般资料本研究经驻马店市中心医院医学伦理委员会审核，选择2017年11月至2019年11月驻马店市中心医院收治的120例晚期肺鳞癌患者作为研究对象，均签署知情同意书。(1)纳入标准：①符合肺鳞癌相关诊断标准[3]；②肿瘤分期为Ⅲ期或Ⅳ期；③肺部至少有1处可评估的病灶；④预计生存时间>3个月，且东部肿瘤协作组体力状态(Eastern cooperative oncology group，ECOG)[4]评分为0～2分；⑤完成上述方案治疗，且治疗后定期接受电话或门诊方式随访，随访1 a，至患者病死或至随访截止日期结束随访。(2)排除标准：①既往进行抗肿瘤治疗；②心、肝、肾等器官功能障碍；③对本研究药物过敏。按随机数表法分为对照组(60例)与观察组(60例)。对照组中男41例，女19例；年龄42～78岁，平均(65.22±5.14)岁；TNM分期[5]ⅢA期18例，ⅢB期22例，Ⅳ期20例。观察组中男38例，女22例；年龄44～83岁，平均(64.26±6.17)岁；TNM分期ⅢA期20例，ⅢB期21例，Ⅳ期19例。两组患者一般资料比较，差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2 治疗方法

1.2.1对照组 化疗前1 d开始口服地塞米松片(河南省广康药业有限公司，国药准字H41021329)，每次3.75 mg，每日2次，连用3 d；法莫替丁[安斯泰来制药(中国)有限公司，国药准字H20033425]口服，每次10 mg，每日2次，连用3 d。化疗前30 min采用3 mg格拉司琼[华润双鹤利民药业(济南)有限公司，国药准字H20045048]溶入生理盐水10 mL静脉推注预防呕吐。DP具体方案：第1天、第8天采用75 mg·m-2多西他赛(Aventis Pharma S.A，注册证号H20150133)溶于250 mL生理盐水静脉滴注，时间为1 h；第2～4天采用75 mg·m-2顺铂(Hospira Australia Pty Ltd，注册证号H20140372)溶于生理盐水500 mL静脉滴注3 h。治疗期间根据患者情况进行止吐、水化等处理。以21 d为1个治疗周期，需治疗4个周期。

1.2.2观察组 采用恩度联合DP方案化疗治疗：接受DP方案时(化疗前用药与DP化疗方案与对照组一致)，于第1～9天采用15 mg恩度(山东先声生物制药有限公司，国药准字S20050088)溶入生理盐水250 mL，使用DPfusion VP1输液泵(长沙迪普美医疗科技有限公司)进行静脉泵入，速度为每小时11 mL。化疗期间不良反应处理与对照组一致。以21 d为1个治疗周期，需治疗4个周期。

1.3 评价指标治疗4个周期后，比较两组近期疗效、肿瘤标志物及药物毒副反应。(1)近期疗效：治疗4个周期后，参照RECIST 1.1[6]评估实体瘤治疗效果。完全缓解(complete response，CR)为病灶消失且维持≥4周；部分缓解(partial response，PR)为病灶缩小>30%，且4周内无新病灶；疾病稳定(stable disease，SD)为介于PR与PD之间；疾病进展(progressive disease，PD)为病灶增大>20%或出现新病灶。总有效率(overall response rate，ORR)为CR例数与PR例数之和与总例数之比。(2)肿瘤标志物：治疗前、治疗4个周期后，于清晨7:00—9:00取患者空腹肘静脉血2～3 mL，以离心半径13.5 cm，3 500 r·min-1离心15 min，取上层血清，采用贝克曼库尔特UniCel DxI 800全自动化学发光仪检测癌胚抗原(carcinoembryonic antigen，CEA)、糖抗原125(carbohydrate antigen 125，CA125)水平。(3)药物毒副反应：参照《临床肿瘤学手册》[7]评估治疗期间肝功能损伤、白细胞减少、血小板数目减少等情况。(4)生存情况：全部入院患者治疗后均获得随访结果，存活对象随访时间为从治疗开始至随访结束(2020年11月)；病死对象从治疗开始至终点事件发生(全因死亡)。随访人员每1个月对患者进行电话随访，患者每3个月到院复查。

2 结果

2.1 近期疗效治疗4个周期后，观察组ORR高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 两组患者近期疗效对比(n，%)

2.2 肿瘤标志物治疗前，两组CEA、CA125水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)；治疗4个周期后，两组CEA、CA125水平均低于治疗前，且观察组低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 两组患者肿瘤标志物对比

2.3 药物毒副反应治疗期间，两组肝功能损伤、白细胞减少、血小板数目减少及恶心呕吐发生率比较，差异无统计学意义(P>0.05)。见表3。

表3 两组患者药物毒副反应比较[n(%)]

2.4 生存情况所有患者均获得1 a的随访，随访时间至2020年11月，对照组存活33例，病死27例，总体生存时间为11.250个月(95% CI：10.651～11.849个月)；观察组存活44例，病死16例，总体生存时间为11.283个月(95% CI：10.928～11.638个月)，观察组患者生存率高于对照组，差异有统计学意义(P=0.049)。见图1。

图1 治疗1 a后Kaplan-Meier生存曲线

3 讨论

对于一般状况良好的晚期肺鳞癌患者，通过化疗可改善其临床症状，其中DP方案中多西他赛可阻断细胞的有丝分裂，抑制肿瘤生长；顺铂可影响细胞的DNA功能，干扰其复制，进而控制肿瘤增殖，是目前较为常用的化疗方案。但部分患者临床疗效较差，因而需选用更有效的方案。

肿瘤的生长、增殖依赖于新生血管，可通过新生血管而获取营养成分，同时可通过血管达到其他部位并继续生长，导致肿瘤扩散，因此应用抑制血管新生药物可减缓肿瘤生长、抑制或阻断肿瘤扩散[8]。恩度属于血管内皮抑制素，在提高疗效上具有一定的作用。本研究结果显示，治疗4个周期后，观察组ORR高于对照组，提示了晚期肺鳞癌应用恩度联合DP方案可提高近期疗效。分析其原因可能是，恩度可诱导内皮细胞的程序化死亡，遏制肿瘤内血管生成，进而抑制肿瘤增殖[9]。恩度与化疗药物联合应用后，可抑制肿瘤细胞增殖，同时提高药物在组织间的渗透性，利于化疗药物的吸收，提高药物的杀伤作用，进一步提高疗效。

肿瘤标志物与病情程度、化疗疗效具有一定的关系，而CEA、CA125是较为常见的肿瘤标志物，故观察其水平变化可评估预后。本研究结果显示，治疗4个周期后，观察组CEA、CA125水平低于对照组，提示联合治疗可降低CEA、CA125水平。分析其原因可能是，恩度具有广谱抗血管生成活性，通过抑制血管内皮细胞的生长及迁移，促进其凋亡，阻断肿瘤细胞营养供应，加快细胞凋亡，且与DP方案联合应用可进一步加快癌细胞凋亡进程，进而降低CEA、CA125水平，改善患者预后[10]。此外，本研究中两组药物毒副反应发生率之间无差异，可见联合方案治疗晚期肺鳞癌未增加药物毒副作用，具有可行性。且对患者随访1 a发现，观察组病死率低于对照组，由此可见晚期肺鳞癌应用恩度联合DP方案治疗可降低1 a内病死率，其远期效果相对较好。分析其原因可能是，恩度联合DP方案较单纯DP方案可进一步抑制肿瘤细胞增殖，加快癌细胞凋亡，且联合用药毒副作用与单纯DP方案无明显差异，因而可降低患者1 a内病死率。

综上所述，晚期肺鳞癌应用恩度联合DP方案治疗可提高近期效果，降低CEA、CA125水平，且不增加药物毒副作用，可降低1 a内病死率，该治疗方案具有可行性。