子痫前期患者血清可溶性fms样酪氨酸激酶受体1水平与胎儿生长受限的相关性

王红英

(河南省人民医院豫东分院/民权县人民医院 妇产科，河南 商丘 476800)

子痫前期是妊娠期特发性疾病，以蛋白尿、高血压为主要特征，可导致患者发生抽搐、心脑血管意外，并影响胎儿生长发育，引起胎儿生长受限(fetal growth restriction，FGR)，进一步导致早产、新生儿窒息[1]。可溶性fms样酪氨酸激酶受体1(soluble fms-like tyrosine kinase receptor 1，sFlt-1)具有可分泌性，是血管内皮生成因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)受体、sFlt-1分泌增加可对血管生成造成影响，从而破坏血管完整性，引起子痫前期，并加重患者病情[2-3]。因此，初步推测子痫前期患者血清sFlt-1水平与FGR有关。本研究选取2018年10月至2020年8月河南省人民医院豫东分院收治的30例发生FGR的孕晚期子痫前期患者作为FGR组，将同期收治的30例未发生FGR的孕晚期子痫前期患者作为非FGR组，分析子痫前期患者血清sFlt-1水平与FGR的相关性。

1 资料与方法

1.1 一般资料选取2018年10月至2020年8月河南省人民医院豫东分院收治的30例发生FGR的孕晚期子痫前期患者作为FGR组，将同期收治的30例未发生FGR的孕晚期子痫前期患者作为非FGR组。FGR组年龄25～40岁，平均(34.28±1.82)岁；孕周28～37周，平均(32.93±2.96)周；孕前体质量指数18～22.5 kg·m-2，平均(20.46±0.78)kg·m-2。非FGR组年龄24～40岁，平均(34.35±1.88)岁；孕周29～38周，平均(33.04±3.05)周；孕前体质量指数18.5～22.0 kg·m-2，平均(20.41±0.72)kg·m-2。两组年龄、孕周、孕前体质量指数比较，差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。本研究经河南省人民医院豫东分院医学伦理委员会批准。

1.2 选取标准(1)纳入标准：①符合《妊娠期高血压疾病诊治指南(2015)》[4]中子痫前期的诊断标准；②FGR组符合《妇产科学》[5]中FGR诊断；③单胎头位妊娠；④临床资料完整。(2)排除标准：①孕早期接受过药物治疗；②合并原发性高血压、糖尿病；③家族中有高血压遗传病史；④合并甲状腺疾病、自身免疫性疾病等。

1.3 研究方法

1.3.1基线资料 收集患者病历资料，查阅并记录患者入院时年龄、孕周、体质量指数、血压水平(舒张压/收缩压)、尿蛋白水平；统计患者血清指标，包括VEGF、sFlt-1水平；统计超声检查指标，包括胎儿双顶径、股骨长度。

1.3.2血清检测方法 于患者入院时采集患者空腹静脉血5 mL，以3 000 r·min-1的转速、10 cm离心半径分离15 min，留取上层血清，采用酶联免疫吸附法测定血清VEGF、sFlt-1水平，试剂盒购自子科生物科技有限公司。

1.3.3超声检查方法 所有患者在血清检测当日或次日，均使用超声诊断仪(凯思特，型号DW-T6)进行超声检查，测定胎儿双顶径、股骨长度，妊娠33周时双顶径正常值80～91 mm，股骨长度59～71 mm。

2 结果

2.1 血压、蛋白尿水平FGR组收缩压、舒张压及尿蛋白水平均高于非FGR组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 两组血压、蛋白尿水平比较

2.2 血清VEGF、sFlt-1水平及生长指标FGR组血清sFlt-1水平高于非FGR组，血清VEGF、胎儿双顶径、股骨长度低于非FGR组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 两组血清VEGF、sFlt-1水平及生长指标比较

2.3 子痫前期患者血清sFlt-1水平与血压、蛋白尿水平、血清VEGF、FGR指标的相关性经双变量Pearson直线相关检验结果显示，子痫前期患者血清sFlt-1水平与血清VEGF、胎儿生长指标呈负相关(r<0，P<0.05)，与舒张压、收缩压、尿蛋白水平呈正相关(r>0，P<0.05)。见表3。

表3 子痫前期患者血清sFlt-1水平与血清VEGF、血压、尿蛋白水平及FGR的相关性分析

2.4 子痫前期患者血清VEGF、sFlt-1、血压、蛋白尿对FGR的多元logistic回归分析将子痫前期发生FGR作为因变量(1=FGR，0=非FGR)，将血清VEGF、sFlt-1、血压、蛋白尿水平作为自变量(均为连续变量)，经多元logistic回归分析结果显示，舒张压高、尿蛋白高、血清sFlt-1高是子痫前期患者发生FGR的危险因素(OR>1，P<0.05)。见表4。

表4 子痫前期患者血清VEGF、sFlt-1、血压、蛋白尿对FGR的多元logistic回归分析

2.5 子痫前期患者血清VEGF、sFlt-1、血压及蛋白尿对FGR的预测价值将血清VEGF、sFlt-1、收缩压、舒张压及尿蛋白作为检验变量，将子痫前期患者是否发生FGR作为状态变量(1=发生，0=未发生)，绘制ROC曲线，得出血清VEGF、sFlt-1、收缩压、舒张压及尿蛋白预测子痫前期患者发生FGR的AUC>0.7，具有较高价值，且血清sFlt-1的预测价值最高。见表5。

表5 子痫前期患者血清VEGF、sFlt-1、血压及尿蛋白水平对FGR的预测价值分析

3 讨论

子痫前期的病理特征为全身小血管痉挛，可引起肾血流量降低，损伤肾小球基底膜，导致尿蛋白的发生，而母体处于低蛋白水平时，可刺激脂蛋白增加，导致胎盘血管粥样硬化，小动脉血流阻力增加，降低胎盘容积；加上母体低蛋白水平，可降低胎儿对营养物质的摄取，影响胎儿生长发育，导致FGR的发生[6-7]。而早期对FGR进行预测评估，并采取积极措施进行干预，对降低FGR的发生风险和改善新生儿结局具有重要临床意义。

VEGF为肝素结合性糖蛋白，具有促血管生长的作用，能够与血管内皮细胞表面受体结合，促使新生血管形成，并使血管内皮细胞通透性增加[8]。在妊娠期时，胎盘滋养液细胞中VEGF表达呈升高状态，在妊娠16周时达高峰，而VEGF水平降低可对滋养细胞增殖、分化造成影响，导致滋养细胞增殖不良，从而影响血管内皮细胞的发育，使胎盘从母体中获得的血液供应减少，甚至中断，引起胎盘缺血缺氧，导致FGR的发生[9]。本研究结果显示，FGR组患者血清sFlt-1水平高于非FGR组，血清VEGF、胎儿双顶径、股骨长度低于非FGR组，说明子痫前期患者血清sFlt-1水平与血清VEGF水平、胎儿生长情况密切相关，且经双变量Pearson直线相关检验进一步证实。分析原因在于，sFlt-1为血管内皮生长因子受体1的胞外结构域，两者可竞争性与VEGF结合，而由于sFlt-1并无胞内激酶结构域，且缺乏跨膜结构域，导致结合VEGF后无法将信号向细胞内传导，促使VEGF活性丧失，引起血管生成障碍；sFlt-1结合VEGF后，导致一氧化氮合成酶(NO synthetase，NOS)中的Ser1177不能发生磷酸化，从而对NOS依赖的血管舒张产生抑制[10-11]。因此，子痫前期患者血清sFlt-1水平越高，血管生成受到的抑制越明显，患者的舒张功能越差，从而导致血压进一步升高。

另外，血清sFlt-1水平升高，VEGF水平降低，可导致毛细血管肿胀、肾小球内皮细胞过度增生，加重纤维蛋白尿沉积，促使患者蛋白尿增多，病情加重，而通过给予患者外源性VEGF则可补充VEGF水平，改善患者血压、尿蛋白水平[12]。与本研究中FGR组患者血压水平、尿蛋白水平高于非FGR组的结果一致。最后绘制ROC曲线得到，血清VEGF、sFlt-1水平预测子痫前期患者发生FGR的AUC>0.7，具有较高的价值，当收缩压达160.015 mmHg时、舒张压达92.165 mmHg时、尿蛋白达172.335 mg·24 h-1时、血清VEGF水平达188.190 ng·L-1时、血清sFlt-1水平达1.205 μg·L-1时，可达最佳预测价值。

综上所述，子痫前期患者血清sFlt-1水平与血清VEGF及FGR密切相关，并可根据患者血清VEGF、sFlt-1水平对FGR进行预测，为临床评估患者妊娠结局提供依据。