中老年焦虑障碍与胰岛素抵抗相关性

张如阳, 冯 倩

(1.苏州市吴中人民医院 神经内科，江苏 苏州 215128; 2.南京医科大学附属苏州医院 神经内科, 江苏 苏州 215000)

世界范围内的流行病学研究表明，神经精神系统疾病的负担占所有疾病总负担的10.4%，其中精神障碍的负担高达7.4%。我国一项关于精神障碍患病率的横断面流行病学调查发现，焦虑障碍是我国最常见的精神障碍疾病[1]。然而，在临床实践中，中老年焦虑障碍的早期识别和诊断还存在很大不足，只有约三分之一的患者被诊断和治疗, 且依从性差[1-2]。中老年焦虑主要表现为易怒，烦躁不安、注意力不集中、失眠、睡眠过多、乏力、异常的感觉以及自主神经功能异常等[2]。有基础研究发现，脑内胰岛素受体基因敲除的小鼠会产生与年龄相关的焦虑行为，这表明脑内胰岛素的相关功能缺失与焦虑情绪是相关的[3]。

胰岛素抵抗(insulin resistance, IR)是一种病理状态，胰岛素依赖的细胞，如骨骼肌和脂肪细胞，不能对正常的胰岛素水平作出相应的反应。IR的生理机制是由于靶细胞的胰岛素作用缺陷所致，是许多代谢性疾病的基础，如2型糖尿病和代谢综合征，胰岛素信号的损伤破坏了葡萄糖进入脂肪细胞和骨骼肌细胞，虽然IR的确切原因尚未完全阐明，但许多主要的机制，包括氧化应激、炎症、胰岛素受体突变、内质网应激和线粒体功能障碍等已被提出，具体有：蛋白酪氨酸磷酸酶1B上调、炎症因子和脂肪因子水平的改变、自由基的超载、IRS-1丝氨酸磷酸化的缺陷、胰岛素加速降解、线粒体功能障碍、受体结合胰岛素的能力降低、葡萄糖转运蛋白4基因突变、细胞内质网应激反应等[4-5]。已有研究表明，IR与心血管疾病[6]、糖尿病[7]、代谢性疾病[8]、精神分裂症[9]、皮肤疾病[10]、脂肪代谢[11]、阿尔茨海默病[12]等多种疾病相关，但IR与焦虑障碍之间的相关性研究较少。

本研究拟探讨IR对中老年焦虑障碍的影响，以助于对中老年焦虑障碍的人群进行及时发现和早期治疗，并初步探讨IR在焦虑障碍中的作用机制。

1 资料与方法

1.1病例选择 随机选取南京医科大学附属苏州医院神经内科及苏州市吴中人民医院神经内科2019年1月- 2019年12月收治的焦虑障碍患者(研究组)159例，男70例，女89例, 年龄50～80 岁, 平均(60.48±7.01)岁。另选择同期在南京医科大学附属苏州医院和苏州市吴中人民医院健康体检者(对照组)150例, 男70例，女80例, 年龄50～80岁, 平均(59.86±7.55)岁。两组性别、年龄差异无统计学意义(P>0.05)。研究对象均签署知情同意书，本研究方案经南京医科大学附属苏州医院和苏州市吴中人民医院伦理学委员会批准(伦理批第KL901061号)。

1.1.1纳入标准 (1)符合第Ⅴ版美国《精神障碍诊断与统计手册》[13]中焦虑障碍的诊断标准；(2)年龄50～80岁；(3)签订知情同意书；(4)初中以上文化程度，能准确理解相关量表；(5)汉密尔顿焦虑量表(Hamilton Anxiety Scale，HAMA)≥ 20分, 汉密尔顿抑郁量表(Hamilton Depression Scale，HAMD)<8分，简易智力状态检查量表(mini-mental state examination，MMSE)>26分。(6)初次诊断为焦虑障碍；(7)无心、肝、肾功能不全，无酮症、高渗状态和急、慢性感染，无垂体疾病，无胰腺疾病。

1.1.2排除标准 (1)由器质性疾病或其他精神障碍所导致的抑郁症者；(2)有严重的躯体疾病的患者；(3)有其他精神疾病史；(4)有物质滥用史；(4)有糖尿病或者糖耐量异常者。(5)有家族遗传性疾病。

1.2方法 由受培训后的医务人员获取受检者一般资料(性别、年龄、血压、腰围、身高、体质量、受教育程度等), 受检者站立位, 在静息状态下，在骼前上棘和第12 肋下缘连线的中点水平测量腰围，并计算体质量指数(body mass index，BMI)。经2名经过培训的主治及以上级别的医生进行联合检查，完成HAMA评分，采用交谈与观察的方式，检查结束后，两名评定者分别独立评分，评分约需15～30 min。所有受检者均空腹至少8 h, 采集空腹静脉血, 由检验科受过培训的专业检验师检测，使用全自动生物化学分析仪检测总胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)。采用罗氏电化学发光法检测空腹胰岛素(FINS)，使用葡萄糖氧化酶法检测空腹血糖(FPG)。胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)根据稳态模式评估法的公式来计算，即HOMA-IR= FPG×FINS/22.5，可反映研究对象的IR水平。

2 结 果

2.1一般资料比较 两组在性别、年龄、BMI、血脂四项、MMSE评分、HAMD评分、体质量、身高等方面差异无统计学意义(P>0.05)，见表1。

表1 两组一般资料比较

2.2FPG、FINS、HOMA-IR、HAMA评分比较 研究组FPG与对照组比较差异无统计学意义(P>0.05)；研究组FINS、HOMA-IR、HAMA评分明显高于对照组(均P<0.05)。HOMA-IR与HAMA评分无相关性(r=-0.049，P=0.536)，见表2、图1。

表2 两组FPG、FINS、HOMA-IR、HAMA评分比较

图1 研究组HOMA-IR与HAMA评分关系的散点图

3 讨 论

大脑中的胰岛素主要来自于穿过血脑屏障的外周血，浓度是外周血的50倍。血脑屏障上的胰岛素受体能够进行信号传递。此外，外周血的胰岛素可以通过胞内-胞外机制主动运输到大脑[14]。

有研究表明，老年焦虑障碍与较高的心血管病负担和认知功能下降有关[2]。临床上，很难早期鉴别出老年人焦虑障碍，因为他们不能准确地识别焦虑，并且倾向于将症状归因于躯体疾病[2], 同时目前临床上也缺乏早期诊断焦虑障碍的生物学指标，这些给老年焦虑障碍的诊断带来一定难度。本研究为发现中老年焦虑障碍的生物学标志物提供新的思路，有利于早期诊断和治疗。

焦虑障碍的发病机制并不明确，既往研究表明，焦虑障碍影响多巴胺系统功能, 进而影响IR[15]。目前焦虑障碍与IR之间的相关性研究主要集中在动物研究中。一方面，焦虑障碍水平的降低可导致IR水平降低，有研究者究发现敲除酸敏离子通道3的小鼠焦虑水平降低，IR降低，提示焦虑障碍与IR之间有共同的机制[16]。另一方面，IR水平增加可导致焦虑障碍发生。有动物研究发现高脂肪喂养的老鼠表现中枢IR，比如前额叶皮质、海马等高胰岛素表达和胰岛素敏感区域，老鼠焦虑行为增加，这可能与情感、认知的神经环路被损坏、突触可重塑性相关[17-20]。以上的研究表明IR可导致焦虑障碍，与本研究结果有一致性。

IR是机体对一定量胰岛素的生物学反应性低于预期正常水平的一种现象。可以表现为胰岛素敏感性异常，又可以表现为胰岛素反应性异常。本研究还发现焦虑障碍患者FINS明显高于正常人群，其机制与多巴胺代谢相关。在神经元中，胰岛素能够抑制单胺氧化酶A(monoamine oxidase A, MAO-A)和单胺氧化酶B(monoamine oxidase B, MAO-B)的表达，而MAO-A和MAO-B的表达是单胺降解的关键酶，并在电刺激多巴胺释放后提高多巴胺的半衰期[18]。胰岛素缺陷的胶质纤维酸性蛋白(glial fibrillary acidic protein，GFAP)阳性胶质细胞的三磷酸腺苷酶(adenosine triphosphatase，ATP)分泌减少，导致多巴胺能神经元嘌呤能信号通路减少，进而导致焦虑样行为[17]。最近的数据显示，使用DAT-Cre小鼠模型敲除多巴胺能神经元中的胰岛素受体并不影响早期的食物消费或情绪行为，这表明不同的多巴胺能细胞群中胰岛素的缺失对新陈代谢和行为有不同的影响[21-24]。只有海马或杏仁核缺乏胰岛素和胰岛素样生长因子-1(insulin-like growth factor-1，IGF-1)才能导致焦虑相关行为的增加，这些支持了胰岛素可以影响多巴胺代谢的假设[25]。胰岛素与胰岛素受体及IGF-1受体结合后引起相应受体的自动磷酸化，影响多巴胺的代谢，进而影响情绪。这或许是焦虑障碍发生的机制之一。也需要更多的研究来解释胰岛素在不同脑细胞群和区域的作用，以及对多巴胺功能的精确影响[26]。

研究表明，焦虑障碍增加心血管病发生风险[27]。然而，因果关系仍不明确。同样，对于已确诊的心血管病患者，焦虑障碍与随后发生的不良冠状动脉事件相关。已有研究表明，与常规血糖控制相比，使用胰岛素强化血糖控制达到接近正常水平，并不能显著减少大血管并发症，尽管血糖得到了较好的控制，但糖尿病患者仍会发生心血管疾病。相比之下，使用二甲双胍(改善IR)强化控制血糖，可减少心血管事件[28]，这些研究表明，IR有可能是焦虑障碍导致心血管疾病潜在发病机制之一。

IR影响情绪调节的机制已逐渐在动物和人类研究中阐明，大脑需要葡萄糖作为能量来源，胰岛素受体介导大脑关键区域的脑代谢[29]。在大鼠模型中，下丘脑胰岛素受体失活导致全身性IR、血脂异常和抑郁样行为，这些变化随后会被饮食限制所逆转[30]。在有阿尔茨海默病风险的患者中，磁共振成像发现海马的解剖和生理异常与IR有关[31]。综上所述，这些发现表明，胰岛素信号的干扰会影响大脑关键区域的结构和功能连接，从而对情绪产生影响[32]。在一项研究中，情绪的改善与糖化血红蛋白的改善相关。使用三环类抗抑郁药治疗抑郁症与改善胰岛素敏感性相关，这些研究表明情绪和胰岛素代谢之间存在潜在的双向关系[33-34]。但是，本研究并未发现IR与中老年焦虑障碍严重程度有相关性，有可能跟样本量不够大有关，亦未发现二者之间相关性的前期报道。

目前，焦虑障碍与IR相关性研究不多，焦虑障碍的发病机制亦不明确。本研究结果显示中老年焦虑障碍患者IR增加，与既往动物研究结果一致，表明IR可能是焦虑障碍的发病机制之一，为临床中老年焦虑障碍的诊断提供一定的依据。但本研究尚存在不足，如病例数量较少，更加准确客观的结果有待于进一步多中心、大数据的系统研究。