雌激素与围绝经期记忆力减退的相关性研究进展

赵玲娟，孔祥茹，王 凯，冯其金，高瑷洁，朱 琳

围绝经期是每一位妇女都会经历的特殊生理过程，时间跨度从45～55岁不等[1]。妇女在绝经前后由于卵巢功能衰退,卵巢分泌雌激素波动或下降出现一系列围绝经期症状，如潮热、心悸、失眠、记忆力下降等[2];其中记忆力减退的发生率占76.54%。记忆力减退的发生趋势在绝经过渡期早期开始升高,在绝经过渡期晚期达高峰[3]。研究发现，女性绝经后雌二醇(E2)、睾酮(T)水平下降及促卵泡生成素(FSH)水平上升,可能与认知功能减退相关[4]。景苏玉和魏美娟[5]研究认为记忆力下降与体内雌激素水平降低有关。Rentz等[6]研究表明，中年女性所有记忆指标的表现均优于年龄相仿的男性；但是绝经后女性最初的学习和内存检索特别容易受到攻击，而内存合并和存储则得以保留；这些发现强调了E2水平下降的重要性及其在记忆功能形成中的作用。绝经后雌激素缺乏引起的记忆障碍还会导致阿尔茨海默病(AD)的易感性增加[7]，AD是当今重大难治性疾病，一旦发病即不可逆转，其患病人群女性多于男性，严重影响患者的身心健康及生命质量。

1 雌激素与围绝经期记忆力减退相关的机制

1.1雌激素与记忆的关系 雌激素为小分子脂溶性物质，能够通过血脑屏障；由体内芳香化酶催化雄激素生成的一种具有甾体母核(C18)结构的类固醇激素，包括E2、雌三醇、雌酮。类固醇激素(包括雌激素)可以独立于外周类固醇腺体在神经系统内合成[8]，细胞内雌激素是女性大脑代谢系统的重要调节因子，其在大脑中通过神经保护、神经营养和抗氧化模式发挥重要作用[9]。雌激素对于维持和调节与认知相关的大脑区域网络完整性，尤其是海马体和相关结构也很重要[10]。同时能提高第二信使水平，并促进了细胞增殖。雌激素缺乏会降低雌激素受体α(ER-α)并促进海马细胞凋亡，从而导致学习记忆障碍[11]。雌激素还可通过能量供应控制记忆过程和认知功能。Kaidah等[12]认为雌激素水平降低会导致海马空间学习和记忆功能障碍。

1.2芳香化酶细胞色素与雌激素关系 大脑是类固醇激素的靶器官，E2在大脑中发挥神经营养和神经保护作用，包括突触可塑性、神经保护和认知等方面[13]。E2在大脑的神经元中产生，海马是大脑中学习和记忆的中心，在人类和啮齿动物的整个生命过程中具有明显的结构和功能可塑性。海马突触可塑性是记忆形成的基础和强化，受雌激素的影响很大。神经元在芳香化酶的催化下产生雌激素，芳香化酶是一种由503个氨基酸组成的酶蛋白，又称雌激素合成酶，是在体内负责雌激素转化的限速酶[14]，它位于终纹状核、杏仁内侧核中，属于由基因 CYP19 所编码的细胞色素P450 家族，故又称P450。芳香化酶在前脑神经元中表达，并通过磷酸化的快速调节产生E2。脑局部芳香化酶的活性高低与雌激素浓度高低相关[15]。芳香化酶P450可以刺激雌激素以内分泌、自分泌、旁分泌的形式释放入血和其他组织。

1.3G蛋白耦联的雌激素受体(GPER)与记忆力的关系 GPER曾被命名为G蛋白耦联受体30(GPR30)，是近年来被发现的一种有别于雌激素经典核受体的功能性膜受体，其在大脑高表达[16]。GPR30在细胞内主要定位于细胞膜、内质网、线粒体和高尔基体，在不同性别中以不同密度表达，该受体存在于海马背角和腹角及CA1、CA2、CA3和齿状回内,GPER与雌激素结合，通过激活磷脂酰肌醇3激酶/PI3K激活蛋白激酶B(PI3K/AKT)第二信使途径发挥快速非基因效应，在神经系统中发挥重要生理作用[17]。

1.4外源性雌激素干预围绝经期记忆力减退的相关机制 在围绝经期和绝经后，包括雌激素在内的神经甾体由于性腺激素产生的紊乱而发生重要变化，并且许多与海马活动相关的中枢神经系统区域(下丘脑和垂体)功能恶化，例如记忆、认知和注意力。E2的耗尽有助于绝经期记忆电路的变化，包括海马及背外侧、腹外侧前额叶皮层功能的改变[12]。性腺激素有助于维持认知功能，雌激素替代治疗在改善神经系统症状方面具有明显优势。

Shao等[18]研究认为，在中年和老年女性中，外源性雌激素治疗可降低AD风险。Kim等[19]认为GPER通过激活ER-α、ER-β或17-β-E2的不同细胞信号机制增强了物体识别和空间记忆。Djiogue等[20]研究认为雌激素通过与雌激素受体集合、二聚化激活细胞核内雌激素反应元件发挥雌激素效应，雌激素可以快速活化多种蛋白激酶通路，特别是PI3K/AKT,在大脑区域该通路的激活对神经元发育和存活至关重要，并有助于神经元的可塑性和记忆表现。Zhang等[21]研究认为在神经元应激时激活PI3K/AKT途径，导致AKT的磷酸化和mTOR的下游活化。Xi等[22]研究发现PI3K/AKT信号通路的激活可诱导抗凋亡Bcl-2表达，抑制促凋亡Bax表达和Caspase激活，促进神经元存活和突触可塑性。 刘华等[23]研究发现E2逆转了由慢性轻度应激诱导的卵巢切除抑郁模型雌鼠海马神经型一氧化氮合酶(nNOS)的异常表达,并改善了其空间学习记忆缺陷,其作用可能是通过ERK磷酸化介导的。赵雪艳等[24]认为雌激素显著下调p53促凋亡基因,提高超氧化物歧化酶(SOD)的活力,对海马区的神经元起到了保护作用。

在中年和老年女性中，外源性雌激素治疗可降低AD的风险，性激素参与了雌性大鼠的认知功能，性腺激素有助于维持认知功能，雌激素替代治疗在改善症状方面具有明显优势。Simpkins等[25]研究表明，雌激素在学习/记忆测试中行为活跃，激活基底前脑胆碱能神经元和神经营养蛋白的表达。Yun等[26]认为雌激素可通过抑制NF-κB活性，通过调节Aβ积累和神经源性炎症来预防记忆障碍。苏晓云等[27]研究发现卵巢切除会导致大鼠空间学习记忆能力下降,长期E2治疗可改善卵巢切除大鼠学习记忆能力,可能与E2增强其海马nNOS的表达有关。Henderson等[28]认为外源性激素可能有助于改善短期认知。陈春宁等[29]研究表明，雌激素可改善AD模型大鼠的学习记忆能力,其机制可能通过提高脑组织SOD、乙酰胆碱酯酶(AChE)和nNOS活性,降低丙二醛活性有关。王丽平等[30]认为早期雌激素补充治疗可以改善绝经模型大鼠的空间记忆能力,其机制可能与雌激素保护海马CA1区神经元超微结构以及促进脑源性神经营养因子的表达有关。杨红旗等[31]研究发现雌激素替代治疗能改善去势后痴呆大鼠的空间记忆能力。

2 中药雌激素样作用在围绝经期记忆力中的应用

由于雌激素受体在体内的广泛分布，相应出现的激素依赖性癌症风险如子宫内膜癌、乳腺癌的发生及深部静脉血栓等[15]，在一定程度上限制了雌激素替代疗法的应用，这迫切需要寻找一种安全有效的替代治疗方案。植物雌激素一般具有较弱的雌激素样作用，常规剂量使用时不会对子宫和乳腺等组织产生副作用，同时不影响其在神经系统作用的发挥[16]。刘丽娜等[32]研究发现，逍遥散能抑制卵巢切除联合慢性应激模型大鼠下丘脑-垂体-肾上腺皮质激活,促进海马E2合成,改善海马CA3区神经元退化和PSD-95表达,进而改善模型恐惧记忆。高晓兰等[33]认为植物雌激素可增加血管性痴呆大鼠海马神经肽Y的表达，提高大鼠空间学习记忆能力，对中枢神经系统缺血性病变起保护作用。徐晓虹等[34]认为长期葛根素治疗可通过影响海马谷氨酸能和GABA能递质系统改善OVX雌激素剥夺小鼠引起的记忆损伤,该作用可能与葛根素的植物雌激素样活性有关。

3 小结与展望

围绝经期体内雌激素水平的骤然下降是导致各种病症发生的根源。女性围绝经期雌激素水平的下降导致了中枢神经系统多个生理调节功能的失常，其中雌孕激素受体系统对中枢神经系统的作用是出现记忆力减退关键机制之一。随着年龄的增长记忆力减退会增加，保持完整的记忆功能是人们的期望目标，随着现在疾病前移理念的深入人心，为了减少女性罹患AD的可能，在围绝经期出现记忆减退时及时进行干预，有助于延缓疾病进展，预防重大难治性疾病的发生。