糖化血红蛋白水平对急性ST段抬高型心肌梗死患者介入治疗远期预后的影响

郭玉凡，王泽荣，路超，焦利东，杜国良，王平，俞梦越，贾海莲

糖代谢异常与冠心病的发生、发展及死亡风险密切相关[1]。既往研究显示，高血糖是急性ST段抬高型心肌梗死（STEMI）患者经皮冠状动脉介入治疗（PCI）后主要不良心血管事件（MACE）发生的独立危险因素[2]。患者在心肌梗死急性期的血糖往往应激性升高[3]，但其预测患者远期预后的价值十分有限。糖化血红蛋白（HbA1c）是评价长期血糖控制的金标准，2010年美国糖尿病协会（ADA）指南推荐应用HbA1c≥6.5%诊断糖尿病，HbA1c5.7%～6.4%为糖尿病前期[4]。我国目前尚未推荐单一应用HbA1c进行糖代谢异常的诊断。研究证实，由HbA1c界定的不同糖代谢水平的急性心肌梗死患者的临床转归各有不同，与随机血糖相比，HbA1c能更好反映患者的远期预后[5]。目前，有关中国人群糖代谢水平对STEMI 患者PCI 预后价值的研究仍较少。本研究通过单中心随访观察，比较以HbA1c定义的不同糖代谢水平的STEMI 患者PCI远期预后的差异，并探讨基线HbA1c水平对患者MACE 发生的预测价值。

1 资料与方法

1.1 研究对象

本研究为单中心回顾性临床研究，连续性纳入2010年1 月至2015年12 月于安阳市中医院心内科行PCI 的STEMI 患者共1 409例，排除冠状动脉非阻塞性心肌梗死、合并严重感染或恶性肿瘤、基线HbA1c数据缺失的患者，共1 311例进入随访，排除失访患者83例后，最终入选1 228例进行数据分析（随访率93.6%）。按照糖代谢水平，将入选患者分为正常糖代谢组（HbA1c≤5.6%，n=415）、糖尿病前期组（HbA1c5.7%～6.4%，n=285）及糖尿病组（已知或新诊断的糖尿病，n=528）。患者诊断STEMI明确后，若发病时间＜12 h，启动绿色通道行急诊PCI；若发病时间≥12 h，入院后择期行延迟PCI。冠状动脉造影及PCI 操作由术者按规范流程完成，术者将根据病变情况决定置入支架的类型和数目，并决定是否行药物球囊扩张、血栓抽吸、主动脉内球囊反搏以及非口服抗凝剂的应用。依据现有指南标准对所有患者进行围术期管理及用药，术后予标准的双联抗血小板治疗至少1年。

1.2 资料收集

本研究资料来源安阳市中医院心内科数据库中心，从临床病历、实验室报告和PCI 记录中收集患者的基线特征，包括一般情况、冠心病危险因素、化验结果和介入治疗情况。无论患者既往有无糖尿病，入院后均采用免疫比浊法常规检测HbA1c。检测空腹时生化指标，包括血糖（FBG）、总胆固醇（TC）、甘油三酯（TG）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）、血肌酐（Scr）等。应用改良MDRD 公式估算肾小球滤过率（eGFR）。记录N 末端B 型利钠肽原（NT-proBNP）及肌钙蛋白I（TnI）的峰值水平。根据造影结果计算冠状动脉病变的Gensini 评分，每支血管以最严重狭窄处为标准计分（狭窄直径＜25%计1分，25%～50%计2分，51%～75%计4分，76%～90%计8分，91%～99%计16分，100%闭塞计32分）。按病变位置将以上得分乘以相应系数（左主干×5；左前降支近段×2.5，中段×1.5，远段×1；第一对角支×1，第二对角支×0.5；左回旋支近段×2.5，远段×1，后降支×1，后侧支×0.5；右冠状动脉近、中、远段和后降支均×1），以上病变血管的得分总和即为Gensini 评分[6]。

1.3 终点事件

所有患者以PCI 后当天为起点，住院期间、出院1 个月、6 个月及此后每年由心内科随访团队定期电话或门诊随访患者，随访时间为5年。记录MACE 的发生情况及具体时间，事件由两个心内科医师独立核对。本研究终点（MACE）是由全因死亡、非致死性心肌梗死和非计划血运重建组成的复合终点。心肌梗死诊断依据第三版心肌梗死全球定义[7]，伴心肌酶升高和心肌缺血依据。血运重建定义为缺血症状或事件驱动的对任一病变进行的血运重建治疗，包括PCI 和冠状动脉旁路移植术[8]。

1.4 统计学方法

采用SPSS 22.0 统计软件进行数据分析。正态分布的计量资料用均数±标准差表示，组间比较采用方差分析，偏态分布的计量资料用中位数（P25，P75）表示，组间比较采用Kruskal-Wallis 检验。计数资料用例（%）表示，组间比较采用卡方检验或Fisher 确切概率法。采用Kaplan-Meier 法绘制各组患者累积MACE 发生率的曲线，组间比较采用log-rank 检验。采用单因素及多因素Cox 回归分析评估糖代谢水平及基线HbA1c水平对患者远期预后的影响，计算HR 及95%CI。将三组患者基线分布不均衡或有预后意义的指标纳入多因素回归模型以校正混杂因素对结果的干扰，包括协变量年龄、性别、高血压、高脂血症、延迟PCI 及冠状动脉病变Gensini 评分。计算校正后的HR。采用双侧检验，P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 三组患者临床资料的比较（表1）

表1 三组患者临床资料的比较（±s）

表1 三组患者临床资料的比较（±s）

注：PCI：经皮冠状动脉介入治疗；HbA1c：糖化血红蛋白；LDL-C：低密度脂蛋白胆固醇；HDL-C：高密度脂蛋白胆固醇；eGFR：估算肾小球滤过率；NT-proBNP：N 末端B 型利钠肽原；TnI：肌钙蛋白I；ACEI：血管紧张素转化酶抑制剂；ARB：血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂；MACE：主要不良心血管事件。直接PCI：发病至PCI 干预时间＜12 h；延迟PCI：发病至PCI 干预时间≥ 12 h。甘油三酯、NT-proBNP 及TnI 为偏态分布，以中位数（P25，P75）表示。与正常糖代谢组相比*P＜0.05；与糖尿病前期组相比ΔP＜0.05。1 mmHg=0.133 kPa

与正常糖代谢组相比，糖尿病前期组及糖尿病组患者女性占比更多，年龄更大，既往PCI 比例更高，且TG 更高，eGFR 更低，接受直接PCI 的比例更高（P均＜0.05）。此外，糖尿病组患者合并高血压的比例更高，其三支病变和左主干病变的严重程度亦显著高于另两组患者（P均＜0.05）。糖尿病组患者Gensini 评分较正常糖代谢组更高（P＜0.05）。三组患者在其他基线资料上的差异则无统计学显著性（P均＞0.05）。

2.2 糖代谢水平对预后的影响

糖尿病组PCI 后5年的MACE、全因死亡、非致死性心肌梗死、非计划血运重建的发生率均显著高于正常糖代谢组（P均＜0.05）。糖尿病前期组发生各项终点事件的比率均高于正常糖代谢组，但差异无统计学意义（P均＞0.05）（表1）。Kaplan-Meier曲线显示，糖尿病组5年累积MACE 的发生率明显高于正常糖代谢组及糖尿病前期组，而后两组的MACE 发生率差异无统计学意义（图1）。

图1 不同糖代谢水平STEMI 患者5年累积MACE 发生率的Kaplan-Meier 曲线

2.3 基线HbA1c 水平对患者MACE 发生的影响

以正常糖代谢组为参照，在多因素校正后，糖尿病组PCI 后5年MACE 的发生风险明显升高（HR=2.24，95% CI：1.31～3.85，P=0.003），而糖尿病前期组风险有所增加，但差异无统计学意义（HR=1.34，95% CI：0.69～2.58，P=0.382）（表2）。

表2 糖代谢水平对STEMI 患者MACE 影响的Cox 回归分析

根据HbA1c四分位间距将患者分为Q1～Q4，Q1：HbA1c＜5.5%（n=303），Q2：HbA1c5.6%～5.8%（n=306），Q3：HbA1c5.9%～6.4%（n=310），Q4：HbA1c≥6.5%（n=309）。Kaplan-Meier 曲线显示，患者MACE 的发生率随HbA1c水平的升高而逐渐上 升（Q1～Q4：5.6%，10.5%，14.5%，18.8%；总体log-rankP＜0.001）。多因素校正后，Q2～Q4 相比于Q1 发生MACE 的风险依次增加（Q2：HR=1.32，95%CI：0.66～2.65，P=0.422；Q3：HR=1.35，95%CI：0.97～1.88，P=0.067；Q4：HR=2.63，95%CI：1.45～4.77，P=0.001）（表2）。对于整个人群，基线HbA1c水平升高是MACE 发生的独立危险因素（HbA1c每增加1个标准差，HR=1.16，95%CI：1.03～1.34，P=0.005），见图2。

图2 HbA1c 水平与STEMI 患者5年累积MACE 发生率的Kaplan-Meier 曲线

3 讨论

HbA1c可有效反映机体4～8 周的平均血糖水平，与患者是否空腹、是否使用胰岛素等因素无关，且不受应激状态和近期饮食的影响，可在任何时间检测，是评估患者长期血糖控制的金标准。ADA 指南已推荐HbA1c≤5.6%为正常糖代谢水平，HbA1c5.7～6.4%为糖尿病前期状态，HbA1c≥6.5%即可诊断为糖尿病[4]。近年来，HbA1c在STEMI 患者中的应用越来越受到重视，HbA1c不仅能有效反映患者近期的糖代谢水平，更与患者MACE 的发生及死亡风险密切相关。糖尿病增加MACE 风险已成共识，而糖尿病前期状态对心血管预后的影响尚不甚明确。本研究入选真实世界中连续行PCI 后的STEMI 患者，并进行长期随访，验证了以HbA1c定义的糖代谢水平对患者临床转归的影响，同时探讨了基线HbA1c水平对心血管结局的预测价值，以期为临床决策提供参考。

本研究发现基线HbA1c越高，患者冠状动脉病变越显著。既往研究亦证实HbA1c水平与冠状动脉病变的严重度呈正相关[9]。HbA1c升高的背后是长期的血糖控制不佳及胰岛素抵抗，这可进一步引发高凝状态、血脂紊乱、氧化应激及炎症反应等一系列连锁反应，并最终导致冠状动脉病变加重、恶化[10]。此外，高血糖可使血栓栓塞的风险明显升高[9]，这些因素均限制了血运重建给患者带来的心血管获益，致使其远期预后不佳。

本研究单用HbA1c界定了糖代谢正常、糖尿病前期和糖尿病，结果发现糖尿病前期患者的远期预后效果相较糖代谢正常患者略有不佳，而糖尿病患者的预后明显不佳。流行病学研究已充分证实糖尿病患者MACE 的发生风险显著高于非糖尿病患者[5]，且糖尿病是STEMI 患者PCI 后预后不佳的独立危险因素[2]。糖尿病前期作为正常糖代谢与糖尿病的中间状态，可近似于口服葡萄糖耐量试验（OGTT）中的空腹血糖受损与糖耐量异常，其临床转归具有一定的特殊性，目前尚无定论。Selvin 等[11]研究发现大部分糖尿病前期患者存在亚临床心肌损伤（间隔6年检测超敏肌钙蛋白T 升高≥14 ng/L），此类患者在长期随访中发生冠心病、心力衰竭及全因死亡的风险均显著高于正常糖代谢患者。Kok 等[12]随访了2 362例行PCI 的非糖尿病患者，结果显示糖尿病前期患者术后1年MACE 的发生率明显高于正常糖代谢患者（11.1% vs.5.7%，P＜0.001；校正后HR=2.0，95%CI：1.4～3.0）。但有研究指出糖尿病前期并非心血管预后不良的独立危险因素[13]。另有研究发现，在STEMI 人群中，糖尿病前期对预后的影响其实为中性。Tian 等[14]纳入了4 787例非糖尿病的STEMI患者，结果显示糖尿病前期患者30 d 内MACE 的发生风险与正常糖代谢患者相当（校正后HR=1.00，95%CI：0.86～1.16）。Shin 等[15]入选了2 470例 行PCI 的非糖尿病STEMI 患者，结果显示糖尿病前期与正常糖代谢患者1年累积MACE 发生率差异无统计学意义（6.7 vs.6.0%，P=0.616）。

本研究显示STEMI 患者PCI 后累积MACE 的发生率随HbA1c水平升高而逐渐上升，多因素校正后，高HbA1c水平仍是远期预后不佳的独立预测指标，此结果与既往研究相符。对于非糖尿病患者，HbA1c相比于空腹血糖能更好地预测糖尿病的发生，且HbA1c水平与患者心血管疾病的发生及死亡风险密切相关[16]。Timmer 等[17]亦证实基线HbA1c升高是非糖尿病STEMI 患者1年内全因死亡的独立危险因素。对于糖尿病患者，基线HbA1c升高意味着患者近期血糖控制欠佳，其预后相对较差[18]。Svensson 等[19]纳入了24 752例使用二甲双胍初始降糖的糖尿病患者，并发现患者HbA1c的靶目标值越低或HbA1c降幅越大，其心血管获益就越显著。近年来，国内也有研究证实了这一观点。王欢欢等[20]的研究指出,在接受 PCI 的无糖尿病病史的冠心病患者中，入院 HbA1c水平是2年MACE 发生的独立预测因子。许连军等[21]的研究也表明，高血糖是急性冠状动脉综合征患者全因死亡和心原性死亡的独立危险因素。需要指出的是，单凭基线HbA1c预测非糖尿病或糖尿病患者MACE 的价值仍较局限，而动态监测HbA1c变化对患者预后的评估无疑更有意义[22]。

本研究存在一定的局限性。首先，本研究为单中心回顾性研究，样本量有限，研究结论仍需多中心、大规模的数据加以论证。其次，本研究尽管使用多因素回归模型对结果进行了校正，但仍可能有其他潜在的混杂因素对结果造成影响。此外，本研究仅有入院HbA1c结果，并未记录到HbA1c的变化，致使患者在随访期间整体的血糖控制情况未能被充分挖掘。

综上所述，对于行PCI 的STEMI 患者，糖尿病前期对心血管预后有一定的消极影响，而糖尿病是患者远期预后不佳的重要危险因素。无论有无糖尿病，STEMI 患者应推荐常规筛查HbA1c，这不仅有助于患者远期预后的评估，更有助于患者后续治疗方案的制定。

利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突