托法替布治疗老年中重度类风湿关节炎疗效及安全性

南鹤 张锌 杨林

(吉林大学中日联谊医院风湿免疫科，吉林 长春 130033)

类风湿关节炎(RA)是一种以滑膜炎为病理基础，侵蚀外周关节的自身免疫炎症性疾病，可导致关节结构的破坏和关节功能的丧失，降低患者身体功能、社会生活质量及参与度，更给患者个人、家庭和社会带来沉重的经济负担〔1〕。RA传统的治疗药物，首先是改善病情的慢作用抗风湿药(DMARDs)，如甲氨蝶呤、来氟米特、艾拉莫德等，其次是糖皮质激素、其他肿瘤坏死因子(TNF)-α生物制剂等〔2〕。应用上述药物联合治疗后RA疾病活动度多可得到明显控制，但仍有一部分患者对治疗药物反应欠佳或者无应答，或因药物不良反应不能继续用药，病情因此不能得到有效控制。近年来，Janus激酶(JAK)抑制剂应用于治疗包括RA在内的免疫介导的炎症性疾病，托法替布是2017年我国已正式批准用于对甲氨蝶呤疗效不足或对其无法耐受的中度至重度活动性RA成年患者治疗的药物〔3〕。它通过有效抑制JAK1和JAK3的活性，阻断RA病程中多种致炎细胞因子的信号转导〔4,5〕，从而有效的控制RA疾病活动。本文选RA经传统治疗药物治疗效果欠佳的老年中重度RA患者，应用甲氨蝶呤联合常规剂量的托法替布治疗，评估托法替布治疗老年中重度RA的有效性及安全性。

1 资料与方法

1.1一般资料 收集20例2019年6月至2020年12月吉林大学中日联谊医院风湿免疫科门诊及入院收治的老年中重度RA患者治疗前和治疗开始后的2 w、4 w、12 w、52 w的相关资料。20例患者中男2例，女18例；年龄60～69岁，平均(64.43±5.67)岁；病程3～180个月，平均(35.6±10.08)个月；疾病活动性评分(DAS28)3.36～9.16分，平均(5.40±1.19)分，其中DAS28>5.1分有8例，DAS28 3.2～5.1分有12例。20例患者均曾联用两种以上DMARDs药。其中5例患者曾使用生物制剂：注射用重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子受体抗体融合蛋白4例，阿达木单抗1例。 入选标准：患者均符合1987年美国风湿病学会(ACR)制订的RA分类标准〔4〕；年龄≥60岁；DAS28>3.2分；患者均经过规范的DMARDs药物和(或)联用TNF-α生物制剂治疗，并已经停用相关药物；患者用药前均进行结核、肿瘤、常规免疫的筛查，除外用药相关禁忌；患者均自愿签署知情同意书。

1.2方法 患者均停用其他生物制剂及除甲氨蝶呤以外的DMARDs药物，采用如下治疗方案：托法替布5 mg每天2次口服，甲氨蝶呤7.5～12.5 mg每周 1次口服；如关节症状明显，可酌情加用一种非甾体抗炎药：美洛昔康15 mg每日1次口服。

1.3观察指标 观察药物的临床疗效。治疗前和治疗开始后的2 w、4 w、12 w、52 w，记录患者肿胀关节及疼痛关节数目、红细胞沉降率(ESR)、超敏C-反应蛋白(CRP)、类风湿因子(RF)、抗环瓜氨酸肽抗体(抗CCP)、疾病活动性评分。DAS28(ESR)=0.56 ×压痛关节计数+0.28×肿胀关节计数+0.70 ×In(ESR)+0.014 ×患者健康状况评分。DAS28>3.2分表示疾病中高度活动。观察药物的不良反应：对患者进行血常规全项、肝肾功能评估和检测。观察严重感染(包括肺炎、咽炎、肠炎、蜂窝组织炎、泌尿道感染、憩室炎、阑尾炎及带状疱疹)、神经系统症状(头痛、头晕、定向障碍)、胃肠道不适(恶心、呕吐、腹泻)、血液系统(血白细胞减少、淋巴细胞减少、血小板减少、贫血)、肝功转氨酶、血肌酐升高、心力衰竭、皮疹瘙痒等症状的发生情况。

1.4统计学方法 采用SPSS22.0软件进行t检验；采用M(P25，P75)比较偏态分布的计量资料，采用单因素方差分析以及秩和检验进行组间数据比较。

2 结 果

2.1疾病活动性指标变化 20例患者在上述药物治疗2 w、4 w、12 w、52 w后关节肿胀及关节压痛数目、DAS28评分、ESR、CRP、RF、抗CCP抗体与治疗前差异均有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 RA患者治疗不同时间各指标比较

2.2安全性分析 应用托法替布治疗的患者均未发生过敏反应。仅1例患者治疗后出现血白细胞一过性降低，停药后恢复正常。1例患者出现带状疱疹病毒的感染，可能与应用药物有关。

3 讨 论

目前研究已发现，滑膜细胞产生细胞因子，这些细胞因子构成复杂的炎症网络，引起了滑膜炎性反应及增生，最终导致免疫失衡，上述原因介导RA的病理过程〔6，7〕。 相关研究亦表明，JAK-STAT信号通路在RA的滑膜组织中亦是高表达的，该通路的激活，可以产生多种炎性因子及活化免疫细胞，介导包括类风湿关节炎在内的多种自身免疫性疾病，所以JAK-STAT信号通路已经成为RA新的治疗靶点〔8，9〕。托法替布是一种小分子抑制剂，通过抑制JAK磷酸化，减少STAT的磷酸化，以此作用于JAK-STAT信号通路，减少下游炎性细胞因子的合成，从而起到控制RA的作用。托法替布主要抑制JAK1和JAK3，轻度抑制JAK2。JAK1与γ链的细胞因子如白细胞介素(IL)-6、IL-10、IL-13、干扰素(IFN)-γ结合，JAK3与IL-2 Rγ链的细胞因子如IL-2、IL-4、IL-7、IL-9结合，从而活化了T淋巴细胞，从而抑制了JAKs，抑制了JAKs就可以通过抑制细胞因子IL-2、IL-4，而减少促炎因子的合成，减少滑膜的成纤维细胞产生细胞因子IL-6，减少对核因子(NF)-κB信号通路的激活及减少CD14+单核细胞产生细胞因子IL-8。综上，经过对上述一系列细胞因子及信号通路的影响，托法替布通过减少T细胞及其他炎症细胞的募集，减少了RA患者滑膜的炎症及关节破坏。

在2016年的EULAR指南中明确提出，对第一种DMARDs药物未能达标并伴有不良预后因素的患者，可使用生物制剂或加用托法替布治疗〔10～12〕。目前，在一些既往的托法替布的Ⅱ期临床试验中，单用托法替布或者托法替布联合甲氨蝶呤治疗RA，均获得良好的治疗反应应答率。在更多的Ⅲ期临床试验中，对于DMARDs或者TNF-α抑制剂治疗效果欠佳的RA炎患者，托法替布对活动性RA都能得到显著的治疗反应应答率。应用托法替布联合甲氨蝶呤治疗RA，首先能够明显减轻中重度RA患者的关节症状，其次逐渐降低其疾病活动度，且治疗起效快。本研究发现亦得出上述结论。本研究发现：托法替布联合甲氨蝶呤治疗能减轻老年中重度 RA患者仍可获得上述结论。所有患者虽既往虽曾应用多种药物治疗，但仍能得到良好的治疗应答率。在服药2 w后关节症状均出现改善，在药物初始治疗后的4 w即有3例患者达到低疾病活动度，而另1例患者达到临床缓解。在整个52 w的治疗过程中，RA患者的关节症状都得到有效控制，且得到一个稳定的低疾病活动度或临床缓解。在整个52 w的治疗过程中，监测RA患者4 w、12 w及52 w的抗CCP抗体均呈直线下降，提示其治疗的独特性，但本研究中样本量少，特定老年人群，在扩大样本量及人群中是否也能得到上述结论有待于进一步研究。

JAK3介导淋巴细胞的成熟，亦可使淋巴细胞数目下降，所以托法替布在临床使用仍有一定不良反应，增加感染及肿瘤的机会，因此临床应用还需要注意用药的安全性〔13～15〕。托法替布的使用可引起感染风险增高，各种机会性感染(上呼吸道感染、鼻咽炎、胃肠炎、肺炎)、肺及淋巴结结核均可见，报道最常见的为疱疹病毒感染。另外还要注意淋巴瘤及其他肿瘤，同时还可能引起血白细胞减少、血小板减少及贫血，血脂与肝酶异常，个别人还有头痛、头晕及定向障碍，恶心、呕吐及腹泻等。而本研究尚未发现患者出现对托法替布的过敏反应，胃肠道症状及神经系统症状，仅1例患者出现一过性血白细胞减少，但为中性粒细胞减少，亦不能除外患者合并一过性感染所致，停药后即恢复。1例患者出现带状疱疹病毒的感染，考虑其可能与应用药物有关，但仍要考虑到本研究中老年患者身体基础薄弱、抵抗力低、基础疾病多，且既往应用多种抗风湿药物等因素。治疗后症状好转，未影响进一步应用托法替布，且后未再出现感染情况。另外，20例老年患者应用托法替布52 w，未出现血小板减少，贫血、肝功转氨酶升高、肾脏血肌酐升高等不良反应。考虑该药具有良好的安全性。可在老年RA患者中长期应用。

托法替布为口服的小分子靶向药物治疗RA，对比其他TNF-α静脉或皮下注射生物制剂，储存及使用方便，患者接受度高。且托法替布联合甲氨蝶呤对中重度类风湿关节炎患者在传统DMARDs药物联合和(或)加用其他TNF-α生物制剂反应不佳时的一种良好的治疗手段，且安全性高。但是本研究入组例数较少，特定人群，上述结果有待扩大样本例数和人群以进一步验证。