硫酸阿米卡星注射液上市后安全性及临床应用真实世界研究*

柯 英

四川绵阳四〇四医院 临床药学部，四川绵阳621000

阿米卡星（amikacin，AK）又名丁胺卡那霉素，是第三代半合成氨基糖苷类抗生素。用于需氧G-杆菌引起的感染性疾病的治疗，对许多肠道G-杆菌所产生的氨基糖苷类钝化酶稳定，不会因此类酶钝化而失去抗菌活性，作用于细菌核糖体的30S 亚单位，抑制细菌合成蛋白质[1]。该药抗菌谱较广，敏感性高，属于国家基本药物品种，临床应用广泛；但肾毒性是其限制性不良反应。为了解阿米卡星在真实世界中使用情况及其安全性，本研究纳入2017 年3月至2020 年12 月医院信息管理系统（HIS）中医嘱内容有关“阿米卡星”的共1103 例患者，分析其基本信息、给药剂量、合并用药以及不良反应等，了解阿米卡星临床使用和不良反应发生情况，从而进一步指导临床安全合理的使用。

1 资料与方法

1.1 研究对象

在医院信息系统（HIS）中，把医嘱内容包含“阿米卡星”的作为纳入条件，统计出2017 年3 月～2020 年12 月间共1103 例住院患者，收集其基本信息、诊断信息、医嘱信息、合并用药以及不良反应等内容。

1.2 分析方法

参照硫酸阿米卡星注射液说明书、《2012 年中国鲍曼不动杆菌感染诊治与防控专家共识》和《2014 中国产超广谱β-内酰胺酶肠杆菌科细菌感染应对策略专家共识》以及《铜绿假单胞菌专家共识》。采用频数分析法描述使用阿米卡星患者的年龄、性别、入院诊断、住院科室等基本情况。使用Clementine12.0 统计软件；采用Apriori 算法分析数据，它是一种挖掘关联规则的频繁项集算法，可对数据进行高效筛选、优化、整合。以支持度（A 和B这2 个项集在事务集中同时出现的概率）为主要参数，通过关联规则挖掘、发现大量数据中项集（药物）之间的关联或相关联系。同时将出现在数据库中的2 种进行分析合并，记录其支持度，筛选出所有支持度大于最小支持度的项集，统称为频繁项集，然后由频繁项集产生强关联规则，进而挖掘使用频率较高的合并用药方案[2]。

2 结果

2.1 患者基本信息

1103 例患者年龄跨度较大，从9 岁至98 岁不等，男性多于女性，见表1。

表1 使用阿米卡星的年龄、性别分布

2.2 科室分布情况

1103 例住院患者所在科室以感染科、呼吸科、ICU 为多，科室分布情况见表2。

表2 使用阿米卡星的主要科室分布

2.3 阿米卡星用法用量及疗程

在统计数据中，阿米卡星用法包括全身给药1043 例（占94.56%）和局部给药60 例（占5.44%）。其中全身用药中包括静脉滴注1033 例和肌肉注射10 例；局部用药主要为纤维支气管镜下冲洗、结膜下注射和腹膜透析液中注射。

用药频次包括2 例q12h 给药，其余1101 例均为qd 给药。

溶媒选择以100～250 mL 0.9%NS 稀释的有800例（占72.53%）；100～250 mL 5%GS 稀释的有204 例（占18.50%）；5%GNS 稀释的有29 例（占2.63%）。

给药剂量有0.8、0.6、0.4、0.3、0.2、0.1 g 不等，其中用量为0.4 g 者最多、有838 例（占75.97%）；其次为0.6 g 者有85 例（占7.71%）；用量为0.8g 者有62例（占5.62%）。

用药疗程从1～79d 不等，其中1～10 d 有748 例（占67.82%）；11～20 d 有242 例（占21.94%）；21～30d有75 例（占6.80%）；31～40 d 有25 例（占2.27%）；41～50 d 有6 例；51～60 d 有3 例；61～70 d 有3 例，71～80 d 有1 例。疗程最长者79 天，为1 例45 岁耐药肺结核伴脑膜炎结核患者。

2.4 阿米卡星用量与年龄分布相关性

见表3。

表3 阿米卡星用量与年龄分布相关性

2.5 主要感染性诊断

根据HIS 系统诊断统计，共获得西医感染性诊断1103 条，排名前10 的诊断分别是：肺结核、肺部感染、慢性阻塞性肺疾病、感染性心内膜炎、支气管扩张伴感染、HIV、腹腔感染、肾盂肾炎、髋关节感染、肺脓肿。

2.6 合并用药

将合并用药定义如下:每例患者对应一个ID号，在每个ID 号中寻找阿米卡星的开始使用时间和停止使用时间，如果相同ID 号下，某种药物的开始使用时间在阿米卡星的使用时间范围内，则定义该药物属于阿米卡星的合并用药（溶媒、滴眼药、软膏不纳入合并用药分析）。

采用Clementine 建立阿米卡星与其他药物的关联分析模型，将与阿米卡星合并使用的药物定义为“前项”，合并用药数量可能是一种或多种，将阿米卡星定义为“后项”，支持度是在使用阿米卡星的人群中，使用“前项”的百分比越大，支持度越高，说明该合并用药或合并用药组合出现频次越高。与阿米卡星合并使用频率前5 位的药物分别是：左氧氟沙星、哌拉西林他唑巴坦钠、头孢哌酮他唑巴坦、替卡西林克拉维酸、美洛西林舒巴坦。见表4。

表4 使用阿米卡星的合并用药情况（n=例）

2.7 不良反应

在1103 例使用阿米卡星患者中，有41 例出现不同程度血肌酐进行性升高、尿量减少和血尿，排除10 例既往有肾功能不全的病例，有31 例可能与阿米卡星使用有相关性，其发生率为2.81%。

在31 例出现血肌酐升高、尿量减少和血尿患者中，男性有21 例，女性有10 例，年龄在62 岁～80岁；其中出现血肌酐升高的有15 例，出现尿量减少的有8 例，同时合并出现血肌酐升高和尿量减少的有5 例，出现血尿的有3 例；使用剂量0.4 g 有19例，0.6 g 有8 例，0.8 g 有4 例；用药疗程5～14 d 不等，最长者14 天。

3 讨论

3.1 阿米卡星的适应症分析

阿米卡星是一种氨基糖苷类抗生素，适用于铜绿假单胞菌及其他假单胞菌、大肠埃希菌、变形杆菌属、克雷伯菌属、肠杆菌属、沙雷菌属、不动杆菌属等敏感革兰阴性杆菌与葡萄球菌属（甲氧西林敏感株）所致严重感染，如菌血症或败血症、细菌性心内膜炎、下呼吸道感染、骨关节感染、胆道感染、腹腔感染、复杂性尿路感染、皮肤软组织感染等[3]。

本统计数据显示，重症感染、脓毒症休克、血液疾病合并感染以及免疫力低下患者容易感染耐药菌。《2012 年中国鲍曼不动杆菌感染诊治与防控专家共识》和《2014 中国产超广谱β-内酰胺酶肠杆菌科细菌感染应对策略专家共识》以及《铜绿假单胞菌专家共识》均提及联合氨基糖苷类有明显的协同效应，尤其对CRE 的治疗。本院是绵阳市传染病治疗中心，结核患者比较集中，近年来耐药结核越来越多，关于耐药结核菌，《2016 年WHO 耐药结核病治疗指南》明确规定，阿米卡星、氟喹诺酮类等为二线抗结核替代药物。在本次统计数据中，有267 例诊断有结核患者使用阿米卡星，包括不耐受HRZE 标准化疗方案选择阿米卡星替代治疗和耐药结核患者，其治疗符合诊疗规范；但该类患者因使用疗程较长，使用过程中应进行血药浓度监测，以保证其用药安全性和有效性。

3.2 阿米卡星的用法用量分析

硫酸阿米卡星注射液说明书要求成人肌内注射或静脉滴注。本次统计数据有60 例局部给药，在局部用药中，纤维支气管镜下冲洗、结膜下注射均为超说明书用药，需加强宣教和管理，减少不合理用药和规避医疗风险。

硫酸阿米卡星注射液的用量用于全身感染每12 h 7.5 mg·kg-1，或每24 h 15 mg·kg-1。成人一日不超过1.5 g，疗程不超过10 天。本统计数据显示，93.11%患者未在说明书规定的剂量范围内使用，存在剂量偏低。该药为浓度依赖性抗菌药物，根据PK/PD 理论，主流观点均建议1 日1 次给药，一方面提高疗效，另一方面可降低不良反应。本次研究中发现，有个别病例每日多次给药情况，而且给药剂量均未按说明书推荐剂量用药，估计与临床顾虑其肾毒性相关。但目前未见研究阿米卡星肾毒性发生与剂量、疗程及基因的相关性的有关文献，这方面需要深入研究。

硫酸阿米卡星注射液的配制要求每500 mg 加入氯化钠注射液或5%葡萄糖注射液或其他灭菌稀释液100～200 mL。成人应在30～60 min 将上述溶液缓慢滴入，应给予患者足够的水分，以减少肾小管损害[4，5]。本统计数据显示，少部分患者存在溶媒量偏低现象，应引起临床重视。

3.3 阿米卡星的合并用药分析

本统计数据显示，阿米卡星临床多与哌拉西林他唑巴坦、头孢哌酮舒巴坦、头孢哌酮他唑巴坦、美洛西林钠舒巴坦、左氧氟沙星等药物联用。相关研究证明，阿米卡星与抗菌药物等联用能起到协同作用，从不同环节有效抑制或杀灭细菌生长，提高临床疗效。在临床使用中，阿米卡星联用药物较多，应密切关注其疗效，注重合并用药带来的收益与风险。需注意氨基糖苷类与β-内酰胺类（头孢菌素类与青霉素类）混合时可导致相互失活，与上述抗生素联用时必须分瓶滴注。阿米卡星也不宜与其他药物同瓶滴注。

3.4 阿米卡星的不良反应分析

阿米卡星注射后可在肾脏皮质细胞和内耳液中蓄积，而且主要经过肾小球滤过排出，有一定耳肾毒性。本研究中主要通过监测肾功能变化，尿量监测，间接反映阿米卡星在使用过程中肾毒性等不良反应。在1103 例使用阿米卡星患者中，有41 例出现不同程度血肌酐进行性升高、尿量减少和血尿，排除10 例既往有肾功能不全的病例，有31 例考虑与阿米卡星使用有相关性。相比已报道的阿米卡星所致不良反应中，最多的为肾毒性，患者出现血尿，排尿次数减少或尿量减少，血尿素氮、血肌酐值增高等，这些症状基本一致。其大多可逆，停药后即见减轻，但亦有个别出现肾功能衰竭的报道[6，7]。其他不良反应，患者可发生听力减退、耳鸣或耳部胀满感；少数患者亦可发生眩晕、步履不稳等症状。关于听力减退，一般于停药后症状不再加重，但个别在停药后可能继续发展至耳聋，更应强调血药浓度监测的重要性和必要性。

在阿米卡星用药过程中，应注意进行下列检查：①尿常规和肾功能测定，以防止出现严重肾毒性反应；②需作听力检查或听电图检查，尤其注意高频听力损害，这对老年患者尤为重要；③疗程中有条件时应监测血药浓度，尤其新生儿、老年和肾功能减退患者。一日一次给药15 mg·kg-1者血药峰浓度应维持在56～64 mg·kg-1，谷浓度应为5～10 mg·kg-1。

4 结论

通过上述分析看出，本院硫酸阿米卡星注射液应用涉及很多科室，覆盖临床常见感染性疾病；但不合理应用现象较为普遍。针对在使用阿米卡星过程中存在的实际问题，提出以下改进意见：提升临床医生的用药知识水平，加大培训宣传力度；强化和推进临床药师参与合理用药指导；增强医嘱点评审核力度，对不合理用药及时与临床沟通反馈；积极推进血药浓度监测工作，保证临床安全、有效、合理的用药。

本研究结果表明，阿米卡星肾毒性发生率2.81%，总体安全性高，而且主要发生在老年患者、尤其是合并基础疾病多者，临床应重点监测此部分患者的使用剂量和疗程，或避免使用；阿米卡星肾毒性与剂量暴露大小有一定相关性，但本次研究发现，有使用长达1 个多月患者并未出现肾功能损害，所以是否还存在其他制约机制，比如基因等方面因素，值得进一步探索。在用药过程中，监测肾功能和保证液体量，以及进行血药浓度监测是重点；另外，探究预防或减轻阿米卡星肾毒性的方法似可成为医药研究的热点，如阿米卡星脂质体的研制、使用阿米卡星的同时，加用有效减轻肾毒性的药物等[8]。