麦角硫因生物学功能及在化妆品功效原料中的应用

＊张晓娜 徐鹤然 化璟琳 王旭楠 王敏* 赵华

（1.北京工商大学 化学与材料工程学院 北京 100048 2.北京工商大学-唐颐生物工程原料化妆品安全与功效评价技术联合创新中心 北京 100048 3.片仔癀（上海）生物科技研发有限公司 上海 200030）

麦角硫因（Ergothioneine，EGT）即巯基组氨酸甜菜碱（Thiolhistidine-betaine），化学名为2-巯基组氨酸三甲基内盐，是目前发现的唯一的天然的2-硫代咪唑氨基酸（2-thio-imdazole）。自Tanret于1909年首次从麦角菌的菌核中发现并分离得到，之后在哺乳动物的某些组织、器官中也发现了麦角硫因的分布，尤其是在红细胞和一些动物的精液中[1-2]。

图1 麦角硫因结构式Fig.1 Chemical structure of Ergothioneine

麦角硫因的纯品呈白色晶体，水溶性优，易溶于甲醇和乙醇。在溶解状态下，存在硫醇和硫酮两种结构互变异构体。麦角硫因也是一种优良的二价金属螯合剂（如铜和锌），在强碱条件下具有良好的稳定性，能有效地抑制金属离子的氧化。溶液pH为7.0时，麦角硫因具有较高的标准氧化还原电势，与其他硫醇相比，能够对细胞起到更加稳定的保护作用[3]。

自然界中麦角硫因的来源主要是通过真菌、细菌等生物途径合成，而人或动物本身不能直接合成，只能依靠进食间接摄取，继而吸收并将其积聚在组织或细胞中。研究发现，麦角硫因在不同动物或同一动物不同组织中分布明显不同，这表明机体组织对麦角硫因的需求与其功能密切相关，如肝脏、肾脏、红细胞、眼晶状体和精液等易受高水平氧化应激和炎症影响的器官、细胞和分泌物中都可发现麦角硫因的优先聚集，这可能也是一种适应性的细胞保护机制[4-6]。

随着进一步深入研究发现，与维生素C、谷胱甘肽等天然抗氧化剂相比，麦角硫因在抗氧化、抗炎等方面具有更优越的生理功能。尤其是在抗氧化损伤、维持氧化还原平衡、解毒等方面具有重要的应用价值，可作为医药、膳食补充剂、化妆品原料等应用于不同领域，且麦角硫因的毒理学研究尚无任何负面证据。基于此，本文对麦角硫因的生物学功能以及麦角硫因在化妆品功效原料中的应用介绍如下，为其在化妆品中的进一步研发应用提供参考。

1.麦角硫因的抗氧化作用

表1 人、大小鼠的血液和部分组织中麦角硫因的浓度差异Tab.1 The differences in concentration of Ergothioneine in human and rat blood and tissues

麦角硫因是一种天然抗氧化剂，特殊的理化性质及特定分布使其稳定性明显优于一般常见抗氧化剂，且抗氧化性可与谷胱甘肽（Glutathione，GSH）、抗坏血酸等常规公认抗氧化剂相媲美[12]。麦角硫因的强抗氧化性可通过其强大的自由基清除能力经多种机制发挥功效，体外的抗氧化性还体现在与羟自由基（·OH）、次氯酸根、单线态氧和过氧亚硝酸根的自由电子结合，其高氧化还原电位通过淬灭单线态氧和清除·OH使其成为一种有效的抗氧化剂[13-14]。麦角硫因还能够激活可清除活性氧自由基（ROS）的抗氧化酶，如谷胱甘肽过氧化物酶（Glutathione Peroxidase，GSH-Px）和超氧化物歧化酶（Superoxide Dismutase，SOD）等，从而发挥抗氧化的功效。王艳等[15]利用杏鲍菇中提取的麦角硫因研究其抗氧化性，发现麦角硫因对·OH的清除能力高于同浓度下的谷胱甘肽，而麦角硫因的DPPH清除能力在抗坏血酸和谷胱甘肽二者之间，且随着浓度的上升，其DPPH自由基清除能力不断增强；同样，麦角硫因的ABTS清除能力也随着浓度的升高而增强，且可能增强至ABTS自由基清除能力的最高值。麦角硫因还具有一种特殊的可在炎症区域上调的转运体，为其提供了一种更加可控的抗氧化功能的潜能[16]。

Zhu等[17]利用Cu(II)研究了两种含铜体系中麦角硫因对铜诱导的DNA和蛋白质氧化损伤的作用，证明麦角硫因可以通过形成氧化还原-非活性麦角硫因-铜复合物来防止对生物大分子的依赖性氧化损伤。同样利用含铜体系，Akanmu等[18]发现将α1-抗蛋白酶暴露于次氯酸（HClO）中，麦角硫因能够清除HClO，使α1-抗蛋白酶免受HClO的抑制，从而对细胞起到一定的保护作用。

体内的麦角硫因作为一种极性小分子，在肉碱/有机阳离子转运体（OCTN1）的帮助下才能穿过细胞膜，进入细胞和线粒体内，保护DNA和其他线粒体成分免受电子传递链产生的活性氧的损伤[12]。麦角硫因可通过清除机体血液中的HClO，保护血红蛋白中性粒细胞免受HClO的损伤，使中性粒细胞在体内能够正常发挥作用[19]。哺乳动物组织中，麦角硫因的代谢水平极低，因此可被有效积累，其氧化还原反应在硫键的氧化型和还原型之间发生，这些性质保证了麦角硫因可有效地保护细胞免受氧化应激损伤[20]。

2.麦角硫因的抗炎作用

机体内的炎症反应是一种常见的应对刺激产生的防御性自然反应，也是机体与损伤因子进行抗争的表现。Rahman等[21]研究发现，麦角硫因对人体肺泡上皮细胞中核因子-κB（NF-κB）的激活以及白细胞介素-8（IL-8）的释放具有显著的抑制作用。位于染色体5q31区的SLC22A4基因，编码了OCTN1，在许多器官中参与麦角硫因的转运[22]。Tokuhiro等[23]将SLC22A4基因与现有炎症相关疾病的病例对照后，发现该基因在易感性的慢性炎症等疾病发生中有表达，可以通过对该基因的研究了解麦角硫因在其中的作用，从而探究麦角硫因在炎症疾病治疗方面发挥的功效。此外，麦角硫因对过氧亚硝基阴离子介导的氨基酸氧化（如酪氨酸硝化）的抑制作用，也为炎症的治疗提供了一种可行的治疗参考[13]。

3.麦角硫因对紫外线和γ射线的防护作用

紫外线（UV）过量辐射可导致皮肤产生过量的ROS，表皮细胞分裂增殖速度加快，以及细胞外基质的降解和胶原纤维合成的减少；使皮肤变得粗糙松弛、出现色素沉着，导致皮肤氧化和炎症损伤，甚至会引发皮肤癌[24-25]。Asahi等[26]发现在UVB辐照炎症模型中，麦角硫因显著抑制了活化的白细胞分泌的髓过氧化物酶（Myeloperoxidase，MPO）的活性。MPO在炎症部位的宿主防御中起重要作用，与人类多种疾病的发生、发展密切相关。生理浓度下的麦角硫因不仅可以起到抗紫外线损伤的作用，还可以作为慢性炎症性疾病的抗炎剂，因此，麦角硫因可以作为机体免受UVB辐照诱导的炎症损伤的有效保护剂之一。

麦角硫因在体内通过OCTN1进入细胞中，减少细胞内紫外线氧化应激产生的ROS，防止蛋白质、DNA、脂质受损[27]。麦角硫因可通过减少紫外线辐照产生的·OH、O2-、过氧化物导致的细胞中过量活性氧的形成，使细胞免受伤害。Hseu等[28]利用TUNEL、DAPI、Mito-tracker等技术研究了UVA照射下麦角硫因对皮肤的保护作用，发现相较于UVA辐照损伤组，经麦角硫因处理的细胞组受到的损伤程度更小。这表明，麦角硫因在UVA损伤模型中起到了有效保护DNA、线粒体免受UVA损伤的作用。Bazela[29]等利用成纤维细胞建立体外模型，发现在UVA的照射下，麦角硫因可以保护皮肤细胞免受紫外线诱导的某些损伤，如DNA断裂和突变，以一种紫外线的生理过滤器的角色保护细胞免受紫外线辐射的伤害[30]。与半胱氨酸、N-乙酰半胱氨酸和谷胱甘肽等其他巯基化合物相比，麦角硫因对O2-有很高的亲和力，即使在较低浓度下，也能够有效地防止紫外线辐射所造成的损伤[31]。

此外，麦角硫因还可阻止高铁血红蛋白暴露在γ射线辐射下导致的显著结构变化[32]。Motohashi等[33]利用吸收光谱法将麦角硫因与半胱氨酸、巯基乙胺等氨基硫醇进行了比较，发现麦角硫因与肌红蛋白的相互作用较少，可以很好的抑制肌红蛋白的转化，对γ射线辐射下的肌红蛋白具有防护作用。因此，麦角硫因能够清除或减少紫外线辐射造成的活性氧自由基，保护细胞免受损伤甚至死亡，从而阻止或减少皮肤组织损伤，对紫外线和γ射线具有很好的防护作用。

4.麦角硫因的护色作用

食品尤其是肉类中肌红蛋白和脂质过氧化反应的程度与颜色改变相关。谷胱甘肽和抗坏血酸等抗氧化剂常用于稳定肉类的色泽而被氧化，而麦角硫因能够还原这些内源性抗氧化剂，通过协作途径来保证鱼肉和畜禽肉的色泽稳定，从而起到保鲜护色的作用。杏鲍菇中提取得到的麦角硫因可对贮藏鱼肉发挥护色作用，且其浓度与护色效果成正比[15]。Encarnacion等[34]通过金针菇提取物抑制黑变病性能的研究发现，麦角硫因可以明显抑制南美白对虾的黑变，这对于麦角硫因在食品领域对延长食品的保鲜期和贮藏时间、提高食用品质的应用具有重要意义。和目前常见的人工合成保鲜剂相比，麦角硫因天然、无毒，使用安全性高，可以发挥更好的保鲜效果以及更好的护色效果，对于蛋白质氧化和酸败腐变等也具有良好的抑制作用。

5.麦角硫因对细胞能量的调节作用

麦角硫因促进血小板呼吸和调节细胞能量的作用，与酰基辅酶A衍生物穿越线粒体膜过程中肉毒碱起到的作用相似[8]。红细胞内没有线粒体，只能利用磷酸戊糖支路来完成自身的能量供给，生成乳酸，而麦角硫因可以提高磷酸果糖激酶的活力，从而促进对细胞的能量供应[35]。Lin等[36]对双孢蘑菇喷涂不同浓度的麦角硫因溶液后发现，麦角硫因可满足双孢蘑菇采后各种生理活动的能量需求，使能荷维持在较高水平，保证生物体内的正常代谢功能和膜系统的结构功能，延缓采后双孢蘑菇的褐变和衰老，与胞内能量代谢密切相关。

6.麦角硫因在功效原料中的应用

化妆品原料的功效性一直是企业和消费者关注的热点，随着社会经济的不断发展，人们对皮肤问题的重视程度不断提高，在选择产品上朝着更加理性的方向发展，天然成分美容产品的需求也在不断增长。我国自2020年6月29日正式发布的《化妆品监督管理条例》中第二十二条明确规定“化妆品的功效宣称应当有充分的科学依据。化妆品注册人、备案人应当在国务院药品监督管理部门规定的专门网站公布功效宣称所依据的文献资料、研究数据或者产品功效评价资料的摘要，接受社会监督。”此规定对应用于化妆品原料的功效进行了明确、严格的规定。因此，科研机构和化妆品（原料）企业在研发原料过程中，重视安全性的同时，更需要加强对原料功效评价的研究，尤其是功效成分在基础配方应用中的起效量和使用限量，以规范功效原料的开发和应用。目前，麦角硫因已被收录入《已使用化妆品原料目录》（2015版），可作为功效原料添加入不同剂型的化妆品中。通过对市售多款产品配方以及大量实验整理分析，麦角硫因可以被认为是属于一般认为安全的（Generally Recognized as Safe,GRAS）、无致痘风险、安全风险低且对皮肤有益的活性成分。

(1)抗氧化功效

紫外辐射、环境污染、不规律的生活作息都可诱导皮肤产生过多活性氧自由基，造成皮肤组织内胶原和弹性纤维松弛和脆裂，表皮细胞新生减缓，加速衰老进程[37]。目前，天然抗氧化剂逐渐占领市场，具有“天然”“植物提取”型特质的原料大受市场欢迎，包括麦角硫因在内的一些原料，如维生素C、辅酶Q10、谷胱甘肽等，已作为优质抗氧化成分添加到抗衰老的化妆品中。

维生素C（Vitamin C，Ascorbic Acid），又名抗坏血酸，具有抑制酪氨酸酶，减少黑色素生成的作用，同时具有较强的还原性，是一种极强的天然自由基清除剂，是公认的美白祛斑和抗氧化原料。但其非常容易受到温度、光照、pH等环境因素的影响而变质失效[37]。同时，抗坏血酸在水溶液中极不稳定，易被氧化，而且随着氧化程度的增加会因变色而影响产品品质。谷胱甘肽是一种小分子活性寡肽，其抗氧化作用依赖于GSH-过氧化物酶-还原酶（GSH-Px-Rx）系统，可以清除体内的有害自由基和脂质过氧化物，从而防止皮肤衰老及色素积累，使皮肤具有光泽，常作为皮肤调理剂与保湿剂使用[38]。与谷胱甘肽不同，麦角硫因的主要形式是硫酮，被认为在体内起到补充谷胱甘肽的作用[39]。谷胱甘肽由于是一种多肽，其产品在运输、保存期间可能出现不能稳定存在的问题，而麦角硫因具有很好的稳定性，能够保证麦角硫因在化妆品体系中稳定存在，不影响体系的稳定性和产品的品质，同时还能克服抗坏血酸应用于化妆品中易氧化变质以及谷胱甘肽在运输、保存期间可能出现不能稳定存在的缺点。而且麦角硫因在生理pH条件下不会自发氧化，用麦角硫因处理的正常人皮肤成纤维细胞在模拟太阳紫外线照射后表现出较低的过氧化物水平，细胞吸收、积累和利用麦角硫因的能力使这种天然氨基酸及其受体/转运体成为皮肤抗氧化防御系统的组成部分[40-41]。

(2)美白功效

人皮肤中的角质层细胞、黑色素细胞和成纤维细胞均能表达麦角硫因的转运体ETT（Ergothioneine Transporter），其与Na+的协同运输阐释了胞内麦角硫因的高效积累和保留机制，能够帮助细胞更好地利用麦角硫因以过滤紫外线，防止黑色素过度生成[42]。研究表明，添加麦角硫因的化妆品具有一定美白效果，能够抑制酪氨酸酶的活性，阻碍色素形成和沉着，提亮肤色、美白肌肤，与胎盘萃取液等其他功效成分配合作用时，具有很好的美白协同效应[43-44]。

如今，市场上添加麦角硫因的化妆品多为国际知名品牌的高端产品，且多宣称美白祛斑、抗衰老等功效。如某橘灿铂粹御肤精华液和某智妍精华滋养霜产品配方中以麦角硫因作为美白祛斑、抗氧化成分使用（见表2），以支持该产品“提高肌肤光泽度和明亮度，改善细纹和皱纹的外观，令肌肤更紧致、更富有弹性”和“击退初老，促进胶原蛋白生成，强化肌肤屏障，焕活抚纹，改善粗糙黯沉”等宣称。

表2 某橘灿铂粹御肤精华液配方成分表Tab.2 Ingredient list of a tangerine platinum extract for skin protection

(3)抵御光老化功效

防晒产品是化妆品中占比较大的一个重要品类，除单独的防晒品外，许多日常护肤品也会添加防晒功效成分。当下消费者对养肤功效型防晒产品呈现出多元化的功效诉求，如补水保湿、控油、抗衰老。其中，抗衰老是消费者对养肤功效型防晒产品的基础诉求中增速最快的宣称功效。已有研究表明，麦角硫因可以抑制肿瘤坏死因子-α（TNF-α）和MMP-1的表达，降低ROS水平，而ROS、TNF-α和MMP-1在紫外线诱导的皮肤老化，特别是皱纹形成中起着重要作用[45]。作为一种有效的防晒成分，麦角硫因可有效减少紫外线对皮肤产生的损伤；而且，作为天然抗氧化剂的麦角硫因具有无毒、安全的特点，可减少其添加于产品中对皮肤的伤害，可用作皮肤保护剂添加于户外防护性化妆品中，以满足消费者对养肤功效型防晒产品的需求。

(4)其他

化妆品原料尤其是植物提取物类原料，如富含花青素类原料，在储存和生产过程中容易受到外界环境变化的影响而发生氧化、变色等现象，影响原料及最终产品的品质和功效，也影响到消费者对产品的选择和继续销售。麦角硫因作为一种天然提取原料具有良好的稳定性、护色以及紫外线防护作用，因此可以考虑在化妆品体系中添加麦角硫因来稳定产品，避免因阳光照射等因素引起产品褪色和变色等问题。

7.结束语

麦角硫因天然安全、无毒，具有良好的抗氧化功效和细胞生理保护作用，其在水溶液中的良好稳定性和广泛的机体适应性的特点，使其可与其他易氧化的功效原料复配起效，从而研发性能更优异的复合型功效原料，在食品、生物医学、化妆品等领域展现出广阔的应用前景。

麦角硫因作为化妆品功效原料成本较高，目前还多局限于高端品牌产品中。因此，选择更经济高效的技术大规模生产麦角硫因，是目前麦角硫因合成和生产的发展方向。同时，作为化妆品原料，不同工艺生产出的麦角硫因其功效性是否存在差异，也还需通过体外、在体等多维度进一步研究和探讨。目前，麦角硫因作为生物功效原料的基础数据还较缺乏，亟需进一步深入其生物功效性研究，对作用机制及其在功效原料中的应用进行探索，以期发掘麦角硫因及相关原料的更多优良性能。