原发胃肠道弥漫大B细胞淋巴瘤的临床预后因素分析

代冠荣，夏瑞祥，刘沁华

原发性胃肠道非霍奇金淋巴瘤(primary gastrointestinal non-Hodgkin lymphoma,PGIL-NHL)是结外淋巴瘤中最常见的类型之一，占结外淋巴瘤的30%～40%；据报道，弥漫大B细胞淋巴瘤(diffuse large B cell lymphoma，DLBCL)是最常见的组织学亚型，同时是一种异质性高、侵袭性强的疾病，严重威胁患者健康及生命安全。鉴于胃肠道淋巴瘤与幽门螺杆菌感染、炎症性肠病和自身免疫性疾病等相关，原发胃肠道弥漫大B细胞淋巴瘤(primary gastrointestinal diffuse large B cell lymphoma，PGI-DLBCL)被认为是一种独特的疾病，它们的诊断、评估、管理和预后不同于淋巴结来源的DLBCL。本研究回顾性分析收集的126例PGI-DLBCL患者临床资料，随访患者治疗后生存状况，探讨影响PGI-DLBCL患者预后的相关因素。

1 材料与方法

1.1 临床资料

选取2011年7月—2019年8月安徽医科大学第一附属医院及安徽省立医院收治的126例初诊PGI-DLBCL患者的临床资料，包括人口统计学资料(性别、年龄)；临床指标(发病部位、病理亚型、B组症状、Ann Arbor 分期、NCCN-IPI评分、中期疗效评估、治疗方式)；实验室指标[(血红蛋白(hemoglobin，Hb)、血小板(platelet，PLT)、淋巴细胞百分比(lymphocyte percentage，LYN%)、白蛋白(albumin，ALB)、前白蛋白、乳酸氢酶(lactate dehydrogenase，LDH)、β微球蛋白、粪便隐血试验、B细胞淋巴瘤/白血病2 (B-cell lymphoma/leukaemia 2，BCL-2)蛋白、B细胞淋巴瘤/白血病6 (B-cell lymphoma/leukaemia 6，BCL-6)蛋白)]及死亡原因等情况。入选的126例患者采用4种治疗方式：① 免疫化疗(联合利妥昔单抗)；② 单纯化疗；③ 手术+免疫化疗；④ 手术+单纯化疗。

1.2 纳入排除标准

纳入标准：① 根据WHO 的DLBCL诊断标准，病理明确诊断DLBCL；②影像学或手术明确原发灶为胃肠道；③ 治疗方式为化疗±手术(化疗4次及以上)。排除标准：① 合并其他恶性肿瘤或严重心、肝、肾、肺疾病；② 病例资料不完整；③ 其他部位DLBCL累及胃肠道。

1.3 疗效评价方式

疗效评价分为总生存期(overall survival，OS)及中期疗效评价。OS为患者第1次入院病理确诊时间至末次随访结束或死亡的时间间隔。以病理确诊之日开始计算生存期，对所有患者以电话 、门诊 、住院等方式随访至2020年8月。中期疗效评价不佳定义为化疗2～4周期后影像学评估为稳定(stable disease，SD)和进展(progression disease，PD)，主要根据PET-CT和CT扫描结果判定。疗效评价根据WHO评价标准，分为完全缓解(complete response，CR)、部分缓解(partial response，PR)、SD和PD。

1.4 统计学处理

应用SPSS 22.0软件进行统计学分析，将可能影响预后的单因素采用 Kaplan-Meier法分析，组间比较用 Log-rank检验，多因素分析采用Cox比例风险模型进行分析，

P

<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 临床资料

126例患者均经手术或内镜活检明确病理性质，均行骨髓穿刺检查；男性65例，女性61例；年龄15～82岁，中位发病年龄56岁；胃来源患者临床表现主要为上腹部疼痛、饱胀不适、反胃烧心、纳差、黑便；肠来源患者主要表现为下腹胀痛、腹部包块、不完全性肠梗阻、血便。根据Ann Arbor分期Ⅰ、Ⅱ期70 例，Ⅲ、Ⅳ期56 例；NCCN-IPI评分<4分 87例，≥4分 39例；B组症状59例；39例患者LDH升高；64例患者β微球蛋白升高；67例患者ALB降低；35例患者粪便隐血试验阳性；74例患者合并贫血；14例患者伴有乙肝表面抗原阳性，均行抗病毒治疗；36例患者行EB病毒(EB virus，EBV)检测，其中EBV-DNA阳性12例。

2.2 病理特点

所有患者CD20均为阳性表达；根据Hans分型，126例PGI-DLBCL患者中，生发中心来源59例，非生发中心来源58例，另有9例患者因缺乏完整免疫组化结果暂不能分型；免疫组化结果显示：93例患者中BCL-2阳性表达有66例，占71.0%；108例患者中BCL-6阳性表达88例，占81.5%；51例患者中MYC阳性44例，占86.3%；其中MYC≥40%患者14例，占27.5%；71例患者中CD5阳性3例，占4.2%(经病理复核后)；118例患者中Ki-67高表达(>50%)112例，94.9%。

2.3 生存情况

截至2020年8月20日，126例PGI-DLBCL患者，随访时间3～108个月，中位随访时间28.5个月；126例患者中，1、3、5累积生存率分别为90.5%、87.0%、82.6%；死亡22例，占17.5%，20例死亡原因为疾病进展或复发，2例死亡因治疗过程中严重肺部感染导致呼吸衰竭死亡，均无其他脏器基础疾病影响(死亡原因经过电话随访或既往病历回顾)。

2.4 影响PGI-DLBCL预后的单因素分析

将126例PGI-DLBCL患者的人口统计学资料、临床指标、实验室指标纳入单因素分析，以患者死亡为终点事件，评价各指标对PGI-DLBCL患者预后价值。结果显示年龄、Ann Arbor分期、NCCN IPI评分、中期疗效评价、中度贫血、LDH、ALB、前白蛋白、粪便隐血试验、β微球蛋白及LYN%均为影响PGI-DLBCL预后不良的单因素。见表1、2，图1。

表1 126例PGI-DLBCL患者临床资料的生存分析

图1 126例PGI-DLBCL患者预后单因素生存分析图A：中期疗效评估；B、C：Hb水平；D：Ann Arbor分期；E：血清LDH水平；F：前白蛋白水平

2.5 影响PGI-DLBCL预后的多因素分析

将单因素分析中有统计学价值的因素纳入Cox比例风险模型进行多因素分析，结果显示：贫血、前白蛋白降低、中期疗效不佳为影响PGI-DLBCL预后不良的独立因素。见表3。

表3 127例PGI-DLBCL患者生存情况Cox多因素回归分析

3 讨论

PGI-DLBCL是一种高度恶性的胃肠道肿瘤，高发人群为中老年人，本研究中纳入的126例患者，发病中位年龄56岁。本研究结果示患者年龄、Ann Arbor分期、NCCN IPI评分、LDH、ALB、粪便隐血试验、β微球蛋白等均与患者预后相关，与毛蕾 等研究一致。贫血、前白蛋白降低、中期疗效评估不佳为PGI-DLBCL的独立预后影响因素。有研究报道贫血是淋巴瘤预后不良的重要因素，其发生机制尚不明确，包括自身免疫性溶血、骨髓累及和炎症因子的作用等。本研究中，贫血是PGI-DLBCL患者的独立预后指标。同时从表2中发现贫血程度与预后相关性具有差异，此与临床观察具有一致性。有研究表明DLBCL患者贫血发生率为39.0%，本研究中PGI-DLBCL患者贫血发生率为58.7%，较既往研究中DLBCL贫血发生率稍高。PGI-DLBCL患者贫血发生率升高原因可能为肿瘤首发侵袭胃肠道黏膜引起消化道出血及影响营养物质消化吸收。贫血影响身体机能及生活质量，降低患者治疗耐受性，可能是其影响预后的重要原因。

表2 126例PGI-DLBCL患者实验室指标的生存分析

ALB是最常用的营养测量指标，生物半衰期长达20 d，其临床应用受限于它不能识别营养状态的短期改变。血清前白蛋白是一种由肝脏合成同源四聚体蛋白，半衰期2 d，被认为反映了全身氮代谢状态和快速转换蛋白的代谢氮库，是蛋白水平变化的早期指标，能够早期发现患者的营养状况变化以及对疾病治疗后反应，与罗静 等研究一致表明前白蛋白在早期预后评估中敏感性及指向意义较ALB有明显优势。中期疗效评估主要基于影像学方法的进步，尤其是PET-CT检查不仅使DLBCL的检查和分期得到了改善，而且可以早期高效评估肿瘤对于治疗反应的敏感性。本组数据中，中期疗效评价不佳患者预后相对较差，这与云莎 等研究一致，期待通过中期评估及时更换或强化治疗方案延长患者的OS。

PGI-DLBCL临床表现无特异性，多为腹痛、腹部不适等常见的胃肠道症状，极易与其他胃肠道肿瘤混淆。内镜技术发展使得胃肠道肿瘤确诊不再单纯依靠手术，内镜获取病理相对无创高效。针对于PGI-DLBCL患者，内镜诊断减少手术发生率，避免器官切除后远期并发症及对患者生活质量的影响。近年来超声内镜的优势凸显，诊断准确性及敏感性得到提高，尤其对于早期局限病灶；在判断病灶浸润深度及区域淋巴结转移方面具有明显优势，可以达到手术分期的效果；有研究表明精准的临床分期有利于医生选择有针对性的治疗方案。本组数据中仅7例患者通过超声内镜明确病情，普及率低。目前PGI-DLBCL患者首选治疗方式为免疫化疗，部分患者可长期生存；临床分型高危或复发难治患者预后相对较差。Song et al研究表明，程序性死亡受体配体1(programmed death receptor ligand 1，PD-L1)在PGI-DLBCL中有不同表达，针对PD-L1表达的免疫治疗的发展有望提供更好的临床结果；同时也有研究表明，干细胞移植能够改善此类患者预后，此方案目前尚无针对原发胃肠道等空腔脏器的大量临床研究，具体疗效还有待研究。

综上所述，贫血、低前白蛋白、中期疗效评估不佳的是PGI-DLBCL预后不良的独立因素。与已建立的风险分层工具结合使用，以期在评估PGI-DLBCL患者预后上具有指向意义，今后需要大样本、多中心随机对照研究来验证。