急性胰腺炎并发血栓性疾病的危险因素分析

杨颖 王鵷臻 李亚俊 姚维杰 王佐正 杨晓军 黄李雅

1宁夏医科大学临床医学院，银川 750004；2宁夏医科大学总医院消化内科，银川 750004；3宁夏医科大学总医院肝胆外科，银川 750004；4宁夏医科大学总医院重症医学科，银川 750004

AP是一种胰腺相关的炎症性疾病，可出现多种局部或系统并发症，如急性胰周液体积聚、胰腺假性囊肿、胰腺脓肿等[1]。AP并发血栓性疾病可造成肠缺血、肠坏死、门静脉高压、肺栓塞、血栓形成后综合征等致死性并发症[2-3]，严重影响患者预后，因此早期判断和预防非常重要。本研究通过对AP并发血栓性疾病的临床资料分析，探讨AP并发血栓性疾病发生的危险因素，旨在对该病的诊疗和预防提供临床参考。

资料与方法

一、一般资料和分组

回顾性分析2015年1月至2020年9月间宁夏医科大学总医院及心脑血管分院收治的5 731例AP患者的临床资料。纳入标准：(1)符合2012年亚特兰大AP诊断标准[1]；(2)年龄≥18岁；(3)临床资料完整。排除标准：(1)已知凝血障碍、服用能改变凝血功能的药物；(2)合并有肝硬化或其他系统性肿瘤；(3)妊娠期、产褥期患者；(4)大手术或严重创伤后。根据纳入和排除标准，最终纳入5 223例。按照有无并发血栓将患者分为并发血栓组和未并发血栓组，在未并发血栓组中以简单随机抽样法抽取68例进行统计分析。

二、观察指标

1．一般特征：性别，年龄，吸烟、饮酒史，肥胖程度(体重指数18.5～23.9 kg/m2为正常，24.0～27.9kg/m2为超重，≥28.0 kg/m2为肥胖)，既往史(糖尿病、高血压病、冠心病、胰腺炎)，发病日期，病因(胆源性、酒精性、高脂血症性、其他)，AP严重程度(根据亚特兰大标准进行分类[1])，BISAP评分[4]。

2．实验室检测指标：凝血酶原时间(prothrombin time，PT)，活化部分凝血活酶时间(activated partial thromboplastin time，APTT)，D-二聚体定量(D-dimer，D-D)，纤维蛋白原定量(fibrinogen，FIB)，白细胞(white blood cell，WBC)计数，血小板(platelet，PLT)计数，乳酸脱氢酶(lactate dehydrogenase，LDH)，血糖水平。

3．合并症：是否合并低白蛋白血症(血清白蛋白<25 g/L)、高三酰甘油血症(血清三酰甘油≥2.3 mmol/L)、高胆固醇血症(血清总胆固醇≥6.2 mmol/L)。

4．血栓：血栓包括静脉血栓和动脉血栓。其中静脉血栓包括内脏静脉(脾静脉、门静脉及肠系膜上静脉)血栓形成(splanchnic vein thrombosis，SPVT)、肢体深静脉血栓形成(deep vein thrombosis，DVT)和肺血栓栓塞症(pulmonary thromboembolism，PTE)。

入院首日常规完善全腹或上腹部增强CT，5～7 d后复查。对重症AP患者，每1～2周行CT检查[5]；当患者出现D-D升高(>0.55 mg/L)并出现双下肢肿胀、呼吸功能衰竭等情况则立即完善双下肢静脉彩超、CT肺动脉造影(computed tomography pulmonary angiography, CTPA)等检查明确诊断。记录血栓部位、并发症的临床表现及是否行抗凝治疗。

三、统计学处理

结 果

一、一般资料和临床特征

46例(0.88%)患者并发血栓性疾病，发生于AP发病后的8.50(2.00～15.00)d；其中男性29例(63.0%)，女性17例(37.0%)；平均年龄66(52～74)岁；病因为胆道疾病30例(65.2%)，高脂血症性8例(17.4%)，酒精性2例(4.4%)，其他6例(13.0%)； SAP 23例(50.0%)，MSAP 8例(17.4%)，MAP 15例(32.6%)。

46例并发血栓性疾病的患者中19例(41.3%)发生下肢DVT，表现为患肢突然肿胀、疼痛，患肢呈凹陷性水肿，少数患者在患肢髂窝处、小腿后侧有压痛；13例(28.3%)发生PTE，表现为胸闷、气短等急性呼吸衰竭等症状，血氧饱和度降低；12例(26.1%)为SPVT，未观察到有特异性的症状及体征；1例(2.2%)发生门静脉合并下肢静脉血栓，仅以下肢肿胀为突出表现；1例(2.2%)发生下肢静脉合并肺栓塞，出现下肢肿胀伴呼吸衰竭。46例患者中37例(80.4%)在发现血栓后进行抗凝治疗(低分子肝素，每次100 U/kg，每12 h 1次，皮下注射)，住院期间未发现出血情况。

二、AP并发血栓性疾病的相关因素

单因素分析结果显示，并发血栓组患者的年龄高于未并发血栓组，APTT值延长，D-D值升高，WBC降低，SAP患者明显增多，BISAP评分≥3分的患者明显增多，差异均有统计学意义(P值均<0.05)；两组在性别、吸烟史、饮酒史、肥胖程度、糖尿病史、高血压病史、冠心病史、AP病史、PT、FIB、PLT、LDH、随机血糖、有无低白蛋白血症、有无高三酰甘油血症、有无高胆固醇血症等方面的差异均无统计学意义(表1)。

表1 急性胰腺炎并发血栓性疾病相关因素的单因素分析

对上述有统计学意义的6个指标进行多因素logistic回归分析，结果显示年龄(OR=1.029，95%CI1.000～1.059，P=0.049)以及AP严重程度(OR=3.017，95%CI1.799～5.061，P<0.001)为AP并发血栓性疾病的独立危险因素(表2)。

表2 急性胰腺炎患者并发血栓性疾病相关因素的多因素logistic回归分析

AP严重程度、年龄预测AP并发血栓性疾病的ROC曲线见图1，AP严重程度的AUC为0.714(P<0.001)，灵敏度为67.4%，特异度为70.6%；年龄的AUC为0.625(P=0.024)，灵敏度为47.8%，特异度为77.9%。

图1 急性胰腺炎严重程度、年龄预测急性胰腺炎并发血栓性疾病的受试者工作特征曲线

讨 论

AP患者尤其是SAP患者卧床时间长，活动受限，静脉回流压力降低，加之血液呈高凝状态、全身炎症反应导致的血管内皮损伤等因素[6-7]，导致静脉极易形成血栓。静脉血栓形成最常见的部位为左下肢髂外静脉、股静脉、腘静脉等，其次为脾静脉等[6]。本研究回顾性分析宁夏医科大学总医院及心脑血管分院近6年并发血栓性疾病的AP患者的临床特征，探讨引起AP并发血栓性疾病的相关因素。

本研究结果显示，AP严重程度是AP并发血栓性疾病的独立危险因素，SAP患者血栓性疾病发生率高，故对此类患者应注意早期预防血栓的形成。这与国内外文献报道的结果一致[8-10]。此外，以往的研究也发现，Balthazar CT评分越高，AP并发血栓性疾病的风险越高[8,11-13]，而Balthazar CT评分越高代表胰腺严重程度越重。笔者考虑其机制可能是：(1)血管内微血栓形成在 SAP 进展期出现，进而加重血管内皮损伤，激活凝血途径；(2)急性坏死性胰腺炎可导致全身大血管及微血管的炎症反应，微循环的改变可激活白细胞加重内皮损伤，导致毛细血管通透性增加，进一步加重血液高凝状态；(3)由于血液浓缩、纤维蛋白原和D-二聚体水平升高，血小板高度黏附和聚集，同时凝血级联的紊乱可能导致进一步的高凝状态和纤溶酶的激活[6,14]。

本研究结果还显示，年龄也是AP并发血栓性疾病的独立危险因素，需要警惕高龄AP患者发生血栓的可能。一项动物模型研究[15]描述了AP与年龄的相关关系，发现老年AP小鼠比年轻AP小鼠的肺和肾血栓形成率显著升高；既往的研究发现并发血栓的老年AP患者较年轻患者多[16]。笔者考虑发生血栓性疾病与老龄患者活动减少、心肺功能降低、血液流动缓慢、血管条件较年轻人更差有关[6,14]。

有研究报道，对AP并发SPVT的患者进行抗凝治疗是有效的，且抗凝治疗不会增加出血风险[17-18]。本研究也显示，80.4%的患者在发现血栓后进行抗凝治疗，住院期间未发生出血情况，但由于大部分患者院外未行规律治疗及复查，因此尚不能很好地评估抗凝治疗对血栓的干预情况，后期需要加强随访及患者预后的追踪。

本研究存在一些局限性。首先，本研究为回顾性分析，对照组采用随机抽样的方法抽取，不可避免地存在选择性偏倚，虽然主要研究指标都来自同一医院数据，尽可能严格地控制了信息偏倚，但因收集时间跨度较大，不能除外不同时间段实验室检查和治疗方法对数据的影响；其次，对于纳入研究的所有病例并没有常规筛查血栓，仅依靠临床表现选择性地完善相关检查，可能会遗漏无症状患者，后期将对符合纳入标准的AP患者完善相关血栓的筛查，开展前瞻性研究进一步论证相关危险因素的影响。

利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突