胰腺分裂症的研究与诊疗进展

张占田 杜祖超 李鑫健 白凯淞 孙备 白雪巍

1哈尔滨医科大学第一附属医院胰胆外科，哈尔滨 150081；2哈尔滨医科大学肝脾外科教育部重点实验室，哈尔滨 150081

【提要】 胰腺分裂症(PD)是最常见的先天性胰管发育畸形，其病因为胚胎发育阶段腹侧胰管与背侧胰管未融合、不完全融合或其他异常融合。随着内镜相关技术的发展与应用，临床对PD的了解逐渐深入，但其发病机制仍不明确，对其诊疗方式的选择仍存在一定的争议，而近年遗传因素的发现为PD的临床前预防提供了可能性与发展空间。本文总结近10年发表的最新文献与相关研究，分析PD与胰腺疾病的关系，探讨PD患者临床诊断及个体化的治疗方案。

胰腺分裂症(pancreas divisum，PD)是临床最常见的先天胰管发育异常，欧美地区发病率相对较高，为5%～10%[1]，亚洲与非洲地区人群发病率为1%～2%[2]。本文从病因、分类、与胰腺疾病的关系、诊断及治疗方式等方面对PD进行系统介绍与多角度分析。

一、病因及分类

胰腺分裂归属于胰腺先天性解剖异常诸多分类中的融合异常[3]。正常胰腺腹侧胚芽与肝脏、肝外胆管及胆囊同源，在人类胚胎发育过程的第4至6周时逐渐发展成为部分胰头组织和胰腺的钩突部，背侧胚芽逐渐发展为剩余胰头组织、胰颈、胰体以及胰尾，在第5周时，腹侧及背侧胚芽融合[4]。腹侧胰管与背侧胰管远端融合为主胰管，开口于十二指肠主乳头，经此引流大部分胰液。而胰腺分裂是指融合阶段出现异常，导致腹侧胰管与背侧胰管未融合或不完全融合，背侧胰管经胰背副乳头引流大部分胰液[5]。根据腹侧及背侧胰管融合的解剖特点，PD可分为4种类型：(1)腹、背侧胰管完全分离，无细小交通支存在，称其为完全型PD，该型最为常见；(2)腹侧胰管缺如，十二指肠主乳头处无胰管开口；(3)腹、背侧胰管间存在交通支，但因交通支细小，不足以维持胰液的通畅引流，称其为不完全型PD；(4)背侧胰管缺如，该型患者主乳头虽可引流胰液，但副乳头处无胰管开口[6]。除上述分型外，临床诊疗过程中需特别注意以下两种特殊类型[2]：(1)正常胰腺因急、慢性胰腺炎或胰腺肿瘤引起腹侧胰管狭窄，狭窄处毗邻背侧胰管起始处下游，从而导致胰液无法通畅流出，背侧胰管直径代偿性增加，称其为假性PD。该型常提示存在胰腺恶性肿瘤，影像与PD类似。(2)腹、背侧胰管完全分裂，于背侧形成一个较小的孤立部分，而胰液仍经由主乳头流出，称其为逆行性PD。该型患者若主乳头因胆石性胰腺炎、胰腺肿瘤等因素致引流不畅，且其背侧胰管无法代偿，临床症状的严重程度可能超出预估。因此，增进对PD的认知有着很重要的临床价值。

二、与胰腺疾病的关系

胰腺分裂多无症状，若在该解剖基础上患者存在相关临床表现，如反复发作的AP、CP及胰性腹痛等则称为PD[1]。

1．PD与胰腺炎：最初的观点认为完全型PD是AP、CP的病因之一，同时在结合了酗酒等相关条件后，PD成为CP发生、发展的重要因素，但PD单病因与CP的外分泌功能异常及临床发病率无明显关联[7]。由于相对狭窄的胰背副乳头引流大部分胰液，炎症、胰管结石或胰液黏稠度增加时，易造成引流不畅及胰背导管扩张，胰管内压力增高及胰液的刺激作用最终导致胰腺炎症及胰性腹痛[8]。这种源于解剖异常的炎症，多呈现反复发作的特点。目前主流观点认为PD是急性复发性胰腺炎(acute recurrent pancreatitis，ARP)的潜在病因[9]，Gupta等[10]通过评估ARP患者的磁共振胰胆管成像(magnetic resonance cholangiopancreatography，MRCP)结果，发现约有10%的ARP患者存在胰腺分裂，明显高于对照组，然而AP与CP患者胰腺分裂的例数与无胰腺疾病者相似。尽管MRCP可能存在漏诊与主观评估差异，但ARP与PD的高关联性仍然不可忽视。Wang等[11]对1 439例连续病例的研究结果显示，PD合并胰腺炎的患者中ARP占55.26%(21/38)。此外，当PD合并相关遗传因素时，胰腺炎发作的风险将显著增大。Bertin等[12]对囊性纤维化跨膜转导调解因子(cystic fibrosis transmembrane conductance regulator，CFTR)、丝氨酸肽酶抑制因子Kazal型1(serine peptidase inhibitors Kazal type 1，SPINK1)及丝氨酸蛋白酶1(serine protease 1，PRSS1)等遗传因子进行检测，并对比了遗传组与对照组PD频率的差异。结果显示CFTR与PD可能是ARP发生的辅助因素，且遗传因素具有累积作用。在一项基础医学试验中，通过解剖捐赠者供体并结合胚胎学分析，同样证明了CFTR对PD患者发生ARP的预测具有不可忽视的价值[4]。总之，PD被普遍认为是ARP的潜在病因，PD患者伴随CFTR等基因突变的情况下，胰腺炎的易感性将会增加[13]。重视对PD患者的随访与定期复查可以起到有效的预防作用。

2．PD与胰腺肿瘤：目前认为PD患者易合并胰腺肿瘤或其他发育畸形[14]。与PD相关的胰腺肿瘤病理分型多为浸润性导管腺癌， Takuma等[7]通过对104例完全或不完全PD病例的分析，证实所有肿瘤均起源于背侧胰腺，且均伴有胰背导管不同程度的扩张。副乳头相对狭窄引起的胰管长期梗阻与反复发作的炎症可能为致癌因素之一，肿瘤周边小叶间组织纤维化与胰腺质地改变可能加重这一现象[5]。除导管腺癌外，PD与胰腺导管内乳头状黏液肿瘤(Intraductal papillary mucinous neoplasms，IPMN)的关系仍有待研究。PD患者中IPMN较为少见，同样大多位于背侧胰腺，其中完全型PD占80%[15]。可能因为病例数较少，目前仍缺少一项大型病例研究来阐明PD与IPMN之间的关联。此外，相关研究显示PD与肝胆管及胆囊管的胆道解剖变异具有很密切的相关性[5]，这可能是因为胚胎发育阶段胰腺与胆道系统同源，且胰管与胆总管共同开口壶腹部。有研究发现，PD或其他胰胆管汇合异常的患者，胆管癌的发病率反而降低，可能的解释为胰液通过背侧胰管流入十二指肠，减少了胆管处的回流[16]。因此，研究PD与胆系疾病或先天畸形的相关性可能是PD治疗的一个新思路。

三、诊断方式

随着对PD了解的逐渐深入，诊断方式也愈加多样化。目前应用于PD临床诊断的选择包括ERCP、MRCP、促胰液素刺激磁共振胰胆管成像(S-MRCP)、EUS及多层螺旋CT等。传统观点中ERCP被认为是诊断PD的金标准，能够直观且清晰地显示胰管结构。但由于ERCP属于有创性操作，需要在麻醉下进行，且术后有一定概率诱发胰腺炎，因此，ERCP目前多用于可疑病例的确诊及有症状PD的治疗。

MRCP作为一种普遍应用的非侵入性检查，性价比高，无创且不涉及药物不良反应因素，在评估胰管解剖变异与胰胆管形态构建方面具有相对较高的诊断价值。但对于长期合并胰腺炎症的PD患者，其促胰液素分泌水平下降，不利于胰管显影。若PD患者同时合并胰管狭窄、结石或胰背组织纤维化，MRCP诊断的难度系数更是显著上升[17]。S-MRCP可作为进一步诊断的选择之一。经严格试敏后，对PD患者注射促胰液素，刺激其胰液与碳酸氢盐的分泌，使胰管内液体充盈[2]，此时S-MRCP通过测量单位时间内胰液输出量，量化了胰腺外分泌功能，可以明显改善PD患者胰管结构的可视化[9]。Rustagi和Njei[18]对1 474例受试者结果进行了统计学分析，显示S-MRCP诊断PD灵敏度为86%，特异度为97%，明显优于MRCP。但S-MRCP成本较高，有潜在不良反应的风险，且静脉注射促胰液素变无创为有创检查，临床应用较难普及。Chamokova等[19]的研究提示，高达5%的患者在注射促胰液素后可能出现恶心、呕吐、皮肤潮红和(或)腹痛等不良反应，但同时也提出S-MRCP在鉴别PD与胰腺囊性病变或IPMN时有良好的效果。因此，S-MRCP可能更适合作为可疑病例的进一步辨认或鉴别手段。

考虑到S-MRCP在临床普及中可能存在的诸多不便，EUS或许可作为PD及相关疾病诊断的另一选择。 Shen等[20]通过大数据检索分析得出可信区间内MRCP诊断PD的灵敏度为59%，特异度为99%；S-MRCP灵敏度为83%，特异度为99%；EUS灵敏度为85%，特异度为97%。同样在Kushnir等[21]的研究中，EUS对PD的诊断灵敏度高达86.7%，明显高于多层螺旋CT(15.5%)及MRCP(60%)。即使放射科专家对多层螺旋CT结果进行复核，使其灵敏度提升至83.3%，对比EUS仍未见优势。除外对PD诊断的高灵敏度，EUS的优点还包括在诊断过程中可取病理组织及时送检，并且能够实时动态检查病变区及周边组织，尤其适合作为其他横断面影像研究的补充。

四．治疗手段

目前对于无症状PD，学术界普遍认为无需治疗，但胰腺分裂作为先天性畸形，自幼时即可观测。若能通过基因检测或常规筛检等方式，提前掌握患者潜在的风险因素，可能对未来症状发作时获得及时有效的治疗有所帮助。PD的内科治疗包括炎症控制、肠内营养维持、生长抑素及类似物的使用、给予鞘内止痛药或腹腔神经丛阻滞等，其总体有效率为31%～92%，在缓解胰性腹痛等症状时有所帮助，但内镜治疗可能是更为长效且有益的治疗方式，尤其适用于ARP的患者[22]。对于有症状且内科治疗无法缓解或缓解后复发的PD患者可尝试外科干预，而外科手术治疗被普遍认为是最后一道防线。

1．内镜治疗：内镜治疗主要包括内镜下副乳头括约肌切开术、副乳头括约肌扩张术和胰背导管支架置入术等方式。传统PD治疗多选用副乳头括约肌切开术，伴或不伴导管支架置入。术后长期随访中患者生活质量可见明显改善，然而术中插管困难与术后不良事件高发生率是不容忽视的[8]。Yamamoto等[23]的研究表明，16例PD患者内镜下括约肌气囊扩张术成功率达100%，对ARP与CP均实现了临床症状改善，且相较于括约肌切开术更为安全易行。虽然该研究存在局限性，如样本数较少、未考虑样本间基础状态的差别等，但仍提示内镜下括约肌扩张术有着较高可行性。此外，若术中副乳头插管困难，可于内镜超声引导下行胰管穿刺联合ERCP插管治疗[24]。目前内镜治疗PD存在的几个争议点包括(1)内镜综合治疗PD的有效率约为67.5%，通过缓解胰管压力的机制，对ARP患者治疗效果显著，有效率可上升至76%，但对CP、胰腺纤维化或导管不可逆性扩张的患者效果不佳[1]。(2)ERCP联合内镜治疗术后胰腺炎、副乳头括约肌出血等不良事件发生率较高，且儿童与成人的风险概率无明显差异[14]。在一项大型前瞻性研究中，对16 855例患者ERCP术后情况进行评估，约有6.85%的患者出现了源于ERCP的并发症，其中胰腺炎约占3.47%[25]。由于PD的治疗涉及胰背导管插管或括约肌切开等操作，难度与复杂性相对较高，这一概率将上升至10.6%[26]。(3)为改善疗效及降低ERCP术后胰腺炎等相关风险，临床普遍应用ERCP联合胰背导管支架置入。胰背导管支架分为临时与长期两种，临时支架多于2周后自发脱落，未脱落者可于内镜检查下取出。临时支架置入对预防术后胰腺炎有较高的价值，然而面对PD患者反复发作的胰腺炎无法获得长远疗效。长期支架的效果虽持久，对ARP患者改善率可高达80%，却容易导致导管闭塞、畸形、穿孔甚至假性囊肿的形成[27]。(4)由于PD患者常合并ARP，症状易出现反复，内镜治疗后再干预的概率较高。通过对56项研究中涉及的1 887例患者的定量分析，Hafezi等[28]对比了手术组与内镜组的各项差异，其中内镜组再干预率高达28.3%。若进行多次干预，患者的经济压力、心理负担与组织不可逆慢性损伤是难以避免的。结合以上因素，对PD患者应强调个体化治疗。单纯ARP患者或首次出现症状的PD患者可尝试内镜下治疗，对于CP、胰腺纤维化、胰胆管扩张或明显狭窄、内镜治疗失败或可疑肿瘤的患者，应考虑早期手术干预[29-31]。

2．手术治疗：手术干预PD的主要原则为降低胰管压力，优化胰液引流以及治疗相关并发症。常见术式包括经十二指肠副乳头括约肌成形术、胰头次全或全部切除+胰空肠吻合术、胰管纵向切开+胰空肠侧侧吻合术(Frey手术)、保留幽门的胰十二指肠切除术(pylorus-preserving pancreaticoduo-denectomy，PPPD)、保留十二指肠的胰头切除术(duodenum-preserving pancreatic head resection，DPPHR)及胰头十二指肠全切除术(即Whipple术)等。研究表明，括约肌成形术成功率较低，约为63%[29]，且对比内镜治疗无明显优势，不建议作为首选方式。DPPHR与胰腺局部切除+胰空肠吻合术是目前应用较为普遍的术式。若PD患者病变区域未见明显纤维化，胰腺部分切除联合胰管空肠吻合术或许较为合适，不仅可以有效改善胰管引流，缓解胰管负荷，同时对机体正常结构破坏较轻。若患者CP征象较为明显或合并炎性肿块，DPPHR则具有更大的选用价值[30,32]。纤维化的胰腺组织可能是疼痛的来源，适当切除可以更好地改善患者术后生活质量，同时保留十二指肠有利于维持肠道内稳态与营养均衡。对于解剖结构不清、可疑恶性肿瘤或存在腹腔手术史，局部粘连较重的PD患者，可视情况选用PPPD或Whipple手术。相关研究统计，PPPD与Whipple术治疗PD患者成功率约为80%，病死率为2%～5%，较高的手术风险与较长的康复周期应在制定手术方案前被纳入考虑[33]。对于胰管明显扩张，轻中度炎性改变且无恶性证据的PD患者，Frey术式比较适合。Frey术式通过纵向剖开胰管，与空肠实现侧侧吻合，由于术中无需横断胰颈，可显著降低出血概率及手术时长，同时该入路引流较为充分，可顺带去除胰管结石及部分纤维化组织，术后疼痛控制也有良好的趋势[34]。此外，近期一些研究显示从胆系入手，侧面干预胰腺分裂也有很广泛的研究前景。Izzo等[35]发现PD患者均存在胆汁淤积的现象，接受腹腔镜胆囊切除术治疗的患者，疼痛明显缓解且32个月随访期内未见胰腺炎发作。该结果可能与高浓度胆汁阻碍背侧胰管引流相关，但需要进一步的研究证实。

综上所述，PD是最常见的先天性胰管畸形，多合并ARP、CP及胰性腹痛等症状。PD可能是ARP的潜在病因，与胰腺癌及CP的关系有待进一步研究。CFTR等遗传因素将显著提高PD患者病程中ARP的易感性。MRCP应作为诊断及筛查的首选方式，而S-MRCP及EUS可作为鉴别诊断及确诊时的选择。PD患者的治疗应强调个体化，单纯ARP及首发症状的PD患者可尝试内镜治疗。若存在适应证，则应早期手术干预，此时Frey手术可能是较好的方案之一。对PD的研究仍有许多未知领域，如基因水平预测及胆系干预等方面，有待进一步探索。

利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突