基于数据挖掘的中医药治疗多囊卵巢综合征的用药规律分析

2021-08-28侯阿美储继军

西南医科大学学报 2021年4期

侯阿美，储继军

1.安徽中医药大学第一临床医学院（合肥 230031）；2.安徽中医药大学第一附属医院妇科二（合肥 230031）

多囊卵巢综合征（polycystic ovary syndrome，PCOS）是育龄期妇女常见的内分泌及代谢异常所致的疾病，是妇女不孕的主要原因之一，患病率约为5%～10%[1]，临床以慢性无排卵和高雄激素血症为特征，主要临床表现为月经周期不规律、不孕、多毛、痤疮等。其发病机制至今尚不明晰，在女性的生殖能力以及心理健康、家庭关系等方面都产生了严重的影响[2]。近年来，西医主要采取服用雌孕激素避孕药及促性腺激素释放激素类似物、改变生活方式、腹腔镜下卵巢打孔术等手段治疗[3]，但此治疗方法并发症较多、复发率高且患者妊娠率整体较低，不能满足患者及其家庭的治疗要求。而中医药对治疗多囊卵巢综合征表现出的月经不调、不孕、闭经等疗效显著，优势明显，可与之结合作为新的治疗方法，于临床大有裨益。本文通过搜集现代文献中使用中医药治疗多囊卵巢综合征的文献，并借助数据挖掘技术探讨中医药治疗该病的用药特点及组方规律，以期为其临床治疗提供有力的参考依据。

1 资料与方法

1.1 资料来源

通过检索2010年1月至2020年3月期间在中国知网数据库（CNKI）、万方数据知识服务平台、维普中文科技期刊数据库（VIP）、中国生物医学文献数据库（CBM）、中国中医药数据库发表的中医药治疗多囊卵巢综合征的临床文献。分别以“多囊卵巢综合征、PCOS、闭经、月经稀发、崩漏、不孕、中医、中医药、医家、经验”等词作为主题词和中文关键词进行精确扩展检索。经过筛选，最终纳入文献232 篇。搜集到夏桂成、任青玲、张良英、王佩娟、胡国华、罗颂平、谈勇等治疗PCOS的医案、处方共计702例。

1.2 纳入与排除标准

纳入标准：所选文献均为中医药治疗PCOS的临床或验案研究；诊断为PCOS 且无其他并发症；方药组成完备；具有确切的疗效；仅采用中药汤剂内服治疗者。排除标准：综述、动物研究类文献；护理、食疗、西药等手段治疗PCOS的文献；以针灸治疗为主的医案；医案中方剂药物组成与剂量不详细的文献；重复收集的医案及重复运用的处方；疗效不确切的医案。

1.3 方剂录入及数据规范化处理

采用双人录入原则，将所选文献医案、处方中的中药逐一输入Excel 2010，经过筛选、核对、规范化处理，建立中药治疗PCOS的数据库。

参照《中药学》[4]及2015 年版《中国药典》[5]将数据库中的中药名称、类别、性味归经等进行规范化处理，将一药多名者统一名称，如“制萸肉”统一为“山茱萸”，“广木香”统一为“木香”，“全当归”统一为“当归”、“阿胶珠”统一为“阿胶”，“公丁香”改为“丁香”等。同时，据《中药学》[4]将中药四性进行规范化，如将温、微温都归为温，将大寒、寒、微寒都归为寒等。

1.4 数据挖掘分析方法

中药数据库建立后，利用相关数据挖掘软件对其做出如下分析：①利用Microsoft Excel 2010 对数据库中药物进行使用位次、性味归经、药物功效分类等频次频率分析；②利用SPSS Statistics 22.0 对高频药物进行常用药物关联分析，挖掘出治疗PCOS的常用药物组合；③利用SPSS Statistics 22.0 软件对高频药物进行系统聚类分析等。

2 结果

2.1 高频药物频次分布

对符合条件的702 首治疗PCOS 的方剂中的药物频次进行统计分析，结果显示本研究共涉及303味中药，累计使用总频次达10 490次。其中，使用频率较高（n ≥100）的中药有38 味，累计使用频次为7 059次，使用频次位于前10位的分别是当归、菟丝子、茯苓、香附、川芎、白术、熟地黄、甘草、丹参、白芍，见表1。

表1 使用频次100次以上的单味中药频次分析

2.2 药物性味、归经分析

性味、归经统计分析显示，治疗PCOS 的处方中的中药主要为温性（97味，4 407次）、平性（77味，3 054次）、甘味（143 味，5 939 次）、苦味（142 味，4 778 次）为主；归经以归肝（胆）经、脾（胃）经、肾（膀胱）经为主，其次为心（小肠）经、肺（大肠）经、三焦（心包）经，见表2。

表2 单味中药性味、归经分析

2.3 药物分类分析

根据《中药学》[4]将本研究涉及的303 味中药按功效分类，共计分类19 种，其中补虚药和活血化瘀药的使用频次最多，分别占全部用药频数的37.89%和15.32%，清热药、利水渗湿药、理气药的使用频次次之，见表3。表1 使用频次超过200 次的14 味高频药物中（当归、菟丝子、茯苓、香附、川芎、白术、熟地黄、甘草、丹参、白芍、陈皮、淫羊藿、牛膝、山药），其中8 味（当归、菟丝子、白术、熟地黄、甘草、白芍、淫羊藿、山药）为补虚药，3味（川芎、丹参、牛膝）为活血化瘀药。

表3 药物类别使用情况分析

2.4 基于关联规则的组方规律分析

2.4.1 药对关联分析依据药物组合支持度从高到低排列，支持度20%以上的药对共有13对，前5位分别是当归-川芎、当归-熟地黄、当归-白芍、茯苓-陈皮、菟丝子-淫羊藿见表4。

表4 常用药对关联规则（支持度＞20%）

2.4.2 3 味药联用药组的关联分析支持度在10%以上的共有19组，其中支持度前5名药组为当归、川芎、菟丝子（17.40%），菟丝子、枸杞子、当归（19.54%），茯苓、半夏、陈皮（17.12%），茯苓、陈皮、香附（16.69%），茯苓、苍术、陈皮（16.12%），见表5。

2.4.3 多项关联分析将治疗PCOS 的高频药物进行药物关联网络图分析，见图1，并结合表4、表5 关联分析可以看出，PCOS中药配伍以当归、川芎、熟地黄、菟丝子、香附、茯苓、白术、丹参、白芍配伍使用为主，与高频药物频次分布表（表1）相符。

图1 高频药物关联网络图

表5 常用3味药关联规则（支持度＞10%）

2.5 高频药物聚类分析

采用SPSS Statistics 22.0对高频药物进行聚类分析，结合相关知识，生成树状聚类图，见图2。对树状图所示中药进行分类，共可得到10 组药物聚类组合，见表6。

表6 PCOS处方聚类分析中药分类

图2 PCOS处方聚类分析树状图

3 讨论

PCOS是由于下丘脑-垂体-卵巢轴功能失调，月经调节机制及性腺激素分泌量比例失调而引起的慢性排卵功能障碍性疾病[6]。中医在PCOS 有丰富的治疗经验，本研究通过现代数据挖掘技术研究医学文献，总结中医药治疗PCOS 的用药规律，以便于更好指导临床用药。

本研究涉及的303 味中药中，补虚药和活血化瘀药的使用频次最多，其次是清热药、利水渗湿药、理气药（表3）。如使用频次前10味（表1）的有6味补虚药（当归、菟丝子、白术、熟地黄、甘草、白芍），2味为活血化瘀药（川芎、丹参），其余两味分别是理气药（香附）和利水渗湿药（茯苓）。支持度20%以上的常用药对共13 对，其中5 组为补虚药和补虚药联用，2组为补虚药和活血化瘀药联用，3组为化痰药、化湿药与利水渗湿药的相互配伍（表4）。支持度在10%以上的3味药联用的19对药组中，有8组为2味补虚药配伍1味活血化瘀药，2组利水渗湿药、化湿药、补气药配伍组合；2组利水渗湿药、化痰药、理气药配伍组合。在补虚药与活血化瘀药配伍的药组中，3组为补血药与活血化瘀药的相互配伍，2组为补阳药与补血药、活血化瘀药的相互配伍，3组为活血化瘀与补血药、补气药、补阴药的配伍组合。综上可知，中医药治疗PCOS 以补虚药和活血化瘀药为主，辅以清热药、利水渗湿药、理气药、化湿药。提示现代医家多认为PCOS 的病因病机是以肾虚为本，肝郁为诱因，脾虚亦为重要病因；血瘀、痰湿为标，二者既是病理产物，亦是重要的发病因素。结合现有文献研究，目前关于PCOS 的中医分型主要有肾虚血瘀型、肾虚痰湿、肾虚肝郁型、脾虚痰湿型、痰瘀互结型[7]。而补虚药中涵盖了补气药、补血药、补阴药及补阳药，体现了治疗妇科疾病时气血同调、阴阳平衡的重要性。如国医大师夏桂成教授[8]在治疗PCOS 时提出了补肾调周法，以顺应月经周期中气血、阴阳的变化，分期论治，平衡气血阴阳，恢复肾-天癸-冲任-胞宫轴正常功能。此外，在药物分类分析中发现，现代医家在大量运用补虚药的同时，注重配合理气药的使用，使其补而不滞，促进气血运行，以达到气畅、水行、痰消、瘀散的治疗效果。

性味、归经分析（表2）显示使用药物以温性、平性药物为主，味多甘、苦，归肝（胆）经、脾（胃）经、肾（膀胱）经较多。叶天士言：“奇情八脉固属扼要，其次最重调肝，因女子以肝为先天”。女子以血为本，肝主藏血，主疏泄，调畅气机，肝郁则气机不畅，气血失和，冲任失调而发疾病。研究表明，PCOS的外在特征如多毛、痤疮、肥胖等易使患者陷入抑郁、焦虑的状态，对女性的社会交往及生活质量有着严重影响[9]。现有研究表明，精神、心理因素与PCOS关系密切，且可能是导致PCOS 并发症的重要因素[10]。据调查，我国PCOS患者约67.53%受到精神、心理因素的影响[11]。研究中发现，现代医家在补肾活血、健脾化痰的同时，注意配伍理气药及清热药，正与肝郁之病因相合。肾为先天之本，元气之根，主藏精而寓元阳，主生殖而系胞胎，肾虚无论是肾阴虚亦或是肾阳虚都会导致人体气血阴阳的失衡，肾阳无法温煦鼓动卵子排出，肾阴无法涵养卵子，都会引起卵子发育迟缓及排除障碍[12]。瘀血、痰湿是PCOS的关键病因之一，也是其重要的发病因素[13]。女子以血为本，血以通为用，血行无滞，气血和调，女子方可有孕。古代名医治疗妇科疾病尤重视“调血”的重要性，如《妇人大全良方》言：“妇人以血为基本”，又言“男子调其气，女子调其血”，《竹泉生女科集要》言：“血脉不调，小则常抱血病诸证，大则竟成劳瘵，男子且然，妇女尤甚”等。现代研究发现，活血化瘀类中药具有降低PCOS患者血清FSH，LH和T水平、增高E2水平的作用，因此可提高排卵率及受孕可能性，对治疗PCOS有显著疗效[14-15]。脾虚不运，湿聚成痰，痰浊阻滞，冲任不畅，气血结聚，气滞不行，其瘀更重，其病必至[16]。正如《金匮要略》言：“病痰饮者，当以温药和之”，温热药既可使水行湿去痰消，又可促进气血流动以散瘀血、行气滞，研究中发现温性药物的使用频次最高，其因亦可见。

关联规则挖掘是现代医疗研究数据挖掘中的重要课题，能从海量的医疗数据中发现其中的规律及所蕴含的信息，主要用于寻找和挖掘数据库中各项目集之间关联性以及内在关系，其本质是从数据背后发现事物之间可能存在的关联或者联系[17]。对中医药治疗PCOS 方剂中的核心药物进行关联规则分析，分析结果可见，支持度较高的药物组合中当归-川芎、当归-熟地黄、当归-白芍居前3 位，体现了治疗PCOS 的补肾活血、滋阴补肾、温肾壮阳等治则治法，亦表明当归、川芎、熟地黄、白芍在治疗PCOS 的过程中发挥着重要作用。此4 药恰为补血名方四物汤的组成。《成方便读》曰：“夫人之所赖以生者，血与气耳。故一切补气诸方，皆从四君化出，一切补血之方，又当从此四物而化也”，肯定了四物汤血病通用方的重要地位。四物汤首载于《太平惠民和剂局方》，有补血调血之功，主要用于治疗冲任虚损、月经不调、崩中漏下、血瘕块硬、妊娠胎动不安、产后恶露不下等症。结合本次研究，可知现代中医药治疗PCOS尤为重视“女子以血为本”的理论基础，治疗时亦遵循“血以通为用”的治疗大法。此外，结合3味药联用药组的关联分析结果，发现茯苓常与半夏、陈皮、苍术、香附等构成规则，从而发挥理气健脾、祛湿化痰、健脾疏肝的功效。其中陈皮、半夏、茯苓为化痰名方二陈汤的主要组成，三药配伍理气、化痰渗湿并举，行气滞、痰浊，通畅血脉，使冲任气血和调[18]。

聚类分析是一种无先前知识、无监督的学习过程，可根据类似或相似的对象将物理或者抽象对象的集合划分为多个组别进行分析，是数据挖掘领域的一项应用广泛的重要工具[19]。对中医治疗PCOS方剂中的核心药物进行聚类分析（表6），共得到10 组聚类方。其中，C1、C4、C10为活血化瘀药、理气药、解表药、补血药相配伍，主要针对血瘀、肝郁这两种病因进行治疗；C3、C5至C8主要为补虚药、收涩药、祛风湿强筋骨药相配伍，主要针对肾虚的本原进行治疗；C9为理气药、化痰药、化湿药及利水渗湿药的配伍，主要是对湿胜、痰阻这两种病因的针对性治疗。此外，C2 中三药均为清热凉血药，除具有清热凉血的功效外，牡丹皮还可活血化瘀，生地黄又可养阴生津，赤芍既可散瘀止痛又能清肝泻火，三药合用，既可凉血而不留瘀，又有清肝、滋阴之效，主要用于治疗具有肝郁化火证候特点的患者，尤其是青春期以及具有精神焦虑状态的患者[20]。聚类分析结果主要体现了活血化瘀、理气疏肝、补肾、除湿、化痰五种治法。