基于Logistic回归的外阴上皮内瘤变危险度评价模型的构建

金钰铌，李亚敏，刘菀，许静，鲁潇凝

（昆明医科大学第一附属医院 妇科，云南 昆明650031）

外阴上皮内瘤变是指女性外阴表皮内未向周围产生间质浸润和转移的癌前病变，全球每年新发病例数约500 万例[1]。不过外阴上皮内瘤变具有较长且可逆转的癌前病变期，大部分早期患者经治疗后可完全消退[2-3]，但未能在早期接受治疗的癌变率却高达87.5%[4]。可见，外阴上皮内瘤变的治疗及预后主要取决于早期诊断。临床普遍认为该病发生与年龄、吸烟、HPV 感染、疼痛、绝经等因素相关[5]。外阴位置较特殊，女性对日常的一些外阴病变，如小结节、外阴瘙痒、外阴红斑、外阴触血、外阴疼痛等病理症状不够重视。这些症状恰好也是外阴良性疾病的一些病理症状，同时健康女性在日常生活中也常遇到一些外阴瘙痒、红斑的病理现象，无疑增加外阴上皮内瘤变早期筛查难度，导致部分早期外阴上皮内瘤变患者不能被确诊，错失癌前病变期的逆转机会。Logistic 回归分析能找出某种疾病的危险因素[6]。危险因素在预测疾病发生概率具有较高敏感性和特异性，基于此，本研究以临床资料和流行病学资料构建外阴上皮内瘤变危险度评价模型，用于外阴上皮内瘤变的早期筛查，为外阴上皮内瘤变早期筛查提供一种新思路。

1 资料与方法

1.1 研究对象

建模样本选取2011年1月—2020年3月在昆明医科大学第一附属医院确诊的外阴上皮内瘤变患者101 例作为外阴上皮内瘤变组；同时选取外阴皮赘、外阴巴氏腺囊肿、外阴巴氏腺脓肿、外阴鲍文样丘疹病等具有自愈倾向的外阴良性疾病患者134 例作为外阴良性疾病组；以同期健康体检外阴完全正常女性150 例作为正常对照组。

1.2 研究方法

收集外阴上皮内瘤变、外阴良性疾病及正常对照组的流行病学和临床资料，找出与外阴上皮内瘤变发生相关的各种因素，包括年龄、吸烟、妊娠次数、分娩次数、人类乳头瘤病毒（HPV）感染、外阴瘙痒、外阴触血、外阴肿块、外阴疼痛、绝经、白细胞（WBC）、单核细胞、嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞、中性粒细胞绝对值（GRA）、淋巴细胞绝对值（ALC）、中性粒细胞与淋巴细胞的比值（NLR）、血清糖类抗原125（CA125），其中NLR=GRA/ALC。

1.3 统计学方法

数据分析采用SPSS 19.0 统计软件。计量资料以均数±标准差（±s）表示，比较用方差分析；计数资料以例（%）表示，比较用χ2检验；相关性因素采用单因素分析，并通过ROC 曲线下面积（AUC）获取相关影响因素的最佳截断值；多因素采用Logistic 回归模型，自变量回归系数采用Waldχ2检验，模型的拟合情况采用似然比（LR）检验；以建模样本进行混淆矩阵回代分析，检验模型的正确率。P<0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 外阴上皮内瘤变的单因素分析

单因素分析发现，年龄、吸烟、HPV 感染、外阴瘙痒、外阴触血、外阴肿块、外阴疼痛、绝经、GRA、NLR、CA125 与外阴上皮内瘤变发生有关（P<0.05）。见表1。

表1 外阴上皮内瘤变的单因素分析

续表1

2.2 GRA、NLR、CA125 预测外阴上皮内瘤变发生风险的ROC曲线分析

GRA、NLR、CA125 指标预测外阴上皮内瘤变发生的最佳截断值分别为4.92×109/L，2.57×109/L，34.65 u/ml，3 个指标均具有较高的敏感性和特异性。见表2和图1。

图1 GRA、NLR、CA125预测外阴上皮内瘤变的ROC曲线

表2 GRA、NLR、CA125指标的ROC曲线分析结果

2.3 多因素Logistic 回归分析

以单因素分析具有统计学意义的（年龄、吸烟、HPV 感染、外阴瘙痒、外阴触血、外阴肿块、外阴疼痛、绝经、GRA、NLR、CA125），结合表2截断值，进行相关赋值（见表3）。多因素Logistic 回归分析中最大似然比（LR）向前逐步回归法分析，得到Logistic回归方程为：Logit（p）=-7.589+1.497×年龄+1.278×吸烟+1.745×HPV 感染+0.979×外阴瘙痒+0.645×外阴触血+1.285×外阴肿块+1.094×外阴疼痛+1.318×绝经+1.647×GRA+4.078×NLR+3.093×CA125。回归模型LR检验具有差异（χ2=128.79，P=0.000）。见表4。

表3 相关指标的赋值说明

表4 外阴上皮内瘤变的多因素Logistic回归分析参数

2.4 模型样本预测的混淆矩阵回代检验

该模型预测外阴上皮内瘤变的正确率为72.27%（73/101）；外阴良性疾病的正确率为69.40%（93/134）；正常对照组的正确率为90.67%（136/150）。该模型总体预测正确率为78.44%（302/385）。见表5。

表5 模型样本预测的混淆矩阵 例（%）

3 讨论

近年来，罹患外阴上皮内瘤变患者越来越年轻化[7]。因外阴上皮内瘤变早期症状复杂多样，部分症状与外阴良性疾病和女性日常中遇到的一些病理症状相同，鉴别难度较大，易产生误诊、漏诊，造成部分外阴上皮内瘤变在早期不能被识别，错失治疗时机，随病情恶化，最终发展成癌症[8-10]，影响患者预后。因此，研究外阴上皮内瘤变的早期诊断方法，是外阴上皮内瘤变临床研究的重要方向。

某种疾病早期筛查准确率关键取决于高危人群筛选，对可能罹患某种疾病的概率进行风险评估，然后进行似然比检验，可在一定程度上提高疾病早期诊断的正确率。众所周知，在高危人群的筛选过程中，需根据现有的数据建立模型，才能预测目标对象走势和影响因素，而建立模型的好坏也将直接关系到预测精度[11]。Logistic 回归分析可对多个自变量进行综合性分析，能较好地筛选出事件的危险因素，并预测事件的发生概率[12]。目前Logistic 回归在医学上用于分析某种疾病的治疗结果、诊断结果、影响因素、试验评价，均取得令人满意的效果。

基于Logistic 回归模型优势，本研究从流行病学和临床资料中通过多因素Logistic 回归分析筛选年龄≥45 岁、吸烟、HPV 感染、外阴瘙痒、外阴触血、外阴肿块、外阴疼痛、绝经、GRA≥4.92×109/L、NLR≥2.57×109/L、CA125≥34.65 u/mL 等有意义变量，且β>0，认为以上变量与外阴上皮内瘤变关系密切，这一发现与部分研究报道相同[13-15]。其中NLR≥2.98×109/L 的值均高于其他变量，说明NLR 在外阴上皮内瘤变的鉴别诊断中较其他变量更可靠，危险度更高。外阴上皮内瘤变原本属于自身免疫性系统疾病[16-19]，在机体炎症反应时，淋巴细胞减少，中性粒细胞呈上升趋势，NLR 作为中性粒细胞与淋巴细胞的比值，易于获取，可同时反映两者的变化，反映机体免疫状态。有研究表明，NLR 与外阴上皮内瘤变的病灶大小存在正相关性[20]，与本研究结果相符，说明NLR 与外阴上皮内瘤变发生发展具有密切的关系，对外阴上皮内瘤变的早期鉴别具有较好的辅助作用。

回归模型最大似然比检验发现模型检验具有差异，说明从临床资料和流行病学资料中能更全面获取外阴上皮内瘤变发生的相关因素，使得模型检验具有差异性。在建模样本的混淆矩阵回代检验发现，模型的总体预测正确率确高达78.33%，说明该模型预测效果较优，对识别可能罹患外阴上皮内瘤变的高危人群具有较好效果。为可能罹患外阴上皮内瘤变人群的诊断提供参考依据。基于Logistic 回归模型为临床医生早期筛查外阴上皮内瘤变提供方便，也为临床医生快速诊断提供定量决策依据，且该项技术操作难度小，便捷，可重复性强，便于推广应用，也符合社会经济效益。

综上所述，通过流行病学和临床资料获取外阴上皮内瘤变相关影响因素，基于Logistic 回归的外阴上皮内瘤变危险度评价模型能有效提高外阴上皮内瘤变早期诊断的正确率，为临床快速诊断提供一种新思路。但本研究样本量较少，模型预测效果有可能存在偏倚，为使该模型能取得更好的预测效果，后续将扩大样本量进行更全面的分析。