妊娠糖尿病患者血清Betatrophin、Omentin-1水平与糖脂代谢及胰岛素抵抗的相关性*

司凡，陈妍，孙萌，陆宏燕，寇伟鑫，许丽丽

（1.承德市中心医院 生殖医学科，河北 承德067000；2.承德市疾病预防控制中心健康教育科，河北 承德067000）

妊娠糖尿病（gestational diabetes mellitus,GDM）是严重危害母婴健康的妊娠期代谢性疾病[1-2]。研究GDM 发病机制有望揭示GDM 病因，可为临床治疗提供指导，同时对改善母婴结局具有十分重要的意义。Betatrophin 是最近发现的循环脂肪因子，可调节脂质和葡萄糖的代谢，Betatrophin 过表达可促进糖原合成，与GDM 和代谢综合征的发生、发展有关[3]。脂肪组织中网膜素1（Omentin-1）是内脏脂肪组织分泌的类脂肪因子，通过内分泌、旁分泌和自分泌的方式发挥调节糖脂代谢和胰岛素分泌作用[4]。Betatrophin、Omentin-1 与GDM 糖 脂 代谢和 胰岛素抵抗关系尚不明确，本研究拟探讨Betatrophin、Omentin-1 与GDM 患者糖脂代谢和胰岛素抵抗的关系，以期为临床诊治、病情评估提供参考。

1 资料与方法

1.1 研究对象及分组

选取2019年5月—2020年8月承德市中心医院妇产科接诊的179 例孕妇。纳入标准：①经腹部B超证实为单活胎妊娠；②年龄为20～39 岁育龄期女性；③均于该院围产门诊定期产检。排除标准：①合并心脏病、贫血、肾脏病、子宫颈癌；②有风疹、弓形体、疱疹、巨细胞病毒感染；③胎儿畸形，先天性染色体异常；④妊娠前经临床诊断有糖尿病、高血压、心脏病等。所有孕妇于妊娠24～26 周均进行口服葡萄糖耐量试验（OGTT），其中，119 例诊断为GDM（GDM 组），符合《妊娠合并糖尿病诊治指南（2014）》诊断标准[5]，经检测血糖水平正常的60 例孕妇为对照组。所有孕妇签署知情同意书，本研究获得医院伦理委员会批准。

1.2 血清学指标检测

所有孕妇均于妊娠10～14 周采集静脉血3 ml，置于L535R 低速台式冷冻离心机（湖南湘仪实验室仪器开发有限公司）4℃、3 000 r/min 离心15 min，离心半径10 cm，取上清液于-80℃冰箱保存。HMSY96A 酶标仪购自山东恒美电子科技有限公司，采用酶联免疫吸附试验检测血清Betatrophin 和Omentin-1 水平，试剂盒购自上海捷门生物技术有限公司。妊娠24～26 周采集静脉血3 ml，处理方法同上。HF-240 全自动生化分析仪（济南童鑫生物科技有限公司） 检测总胆固醇（TC）、甘油三酯（TG）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）、空腹血糖（FPG）、空腹胰岛素（FINS）。采用稳态模型计算胰岛素抵抗指数（HOMA-IR），HOMA-IR=（FPG×FINS）/22.5。高效液相离子交换法检测糖化血红蛋白（HbA1c）水平。

1.3 统计学方法

数据分析采用SPSS 25.0 统计软件。计量资料以均数±标准差（±s）或中位数（下四分位数，上四分位数）[M（P25，P75）]表示，比较用t检验和秩和检验；相关分析用Pearson 法或Spearman 法；影响因素的分析用多元线性逐步回归模型。P<0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组基线资料比较

两组孕妇的年龄、采样孕周、孕次、产次比较，差异无统计学意义（P>0.05）；两组孕前体重指数（BMI）比较，差异有统计学意义（P<0.05），GDM 组高于对照组。见表1。

表1 两组基线资料比较

2.2 两组糖脂代谢指标水平比较

两组孕妇FBG、FINS、HOMA-IR、HbA1c、TG、LDL-C 比较，差异有统计学意义（P<0.05），GDM 组高于对照组；两组TC、HDL-C 比较，差异无统计学意义（P>0.05）。见表2。

表2 两组糖脂代谢指标水平比较

2.3 两组血清Betatrophin和Omentin-1水平比较

两组孕妇血清Betatrophin 和Omentin-1 水平比较，差异有统计学意义（P<0.05），GDM 组血清Betatrophin 水平高于对照组，Omentin-1 水平低于对照组。见表3。

表3 两组血清Betatrophin和Omentin-1水平比较（±s）

表3 两组血清Betatrophin和Omentin-1水平比较（±s）

组别GDM组对照组t 值P 值n 119 60 Betatrophin/（pg/ml）313.25±61.25 241.25±35.26 8.422 0.000 Omentin-1/（ng/ml）223.43±21.06 265.35±56.16 7.214 0.000

2.4 GDM 患者血清Betatrophin、Omentin-1 水平与糖脂代谢指标的相关性

GDM 患者血清Betatrophin 水平与TG（rs=0.464）、LDL-C（r=0.512）、HOMA-IR（r=0.610）呈正相关（均P<0.05），与孕前BMI、TC、HDL-C、FBG、FINS、HbA1c 无相关性（P>0.05）。Omentin-1 水平与孕前BMI（rs=-0.304）、LDL-C（r=-0.543）、FBG（r=-0.475）、FINS（r=-0.435）、HOMA-IR（r=-0.576）呈负相关（均P<0.05），与TC、TG、HDL-C、HbA1c 水平无相关性（P>0.05）。见表4。

表4 糖脂代谢指标与GDM患者血清Betatrophin、Omentin-1水平的相关性

2.5 GDM患者HOMA-IR的影响因素

以HOMA-IR 为因变量，年龄、孕周、孕前BMI、孕次、产次、TC、TG、LDL-C、HDL-C、FBG、FINS、Betatrophin、Omentin-1 为自变量，建立多元线性逐步回归模型（α入=0.05，α出=0.10），结果显示：TG、LDL-C、Betatrophin、Omentin-1 是GDM患者HOMA-IR的影响因素（P<0.05）。见表5。

表5 HOMA-IR影响因素的多元线性回归分析参数

3 讨论

胰岛素抵抗是妊娠期代谢系统的生理性变化，妊娠中后期雌孕激素水平升高，雌孕激素可拮抗胰岛素，降低靶器官对胰岛素的敏感性，诱导胰岛素抵抗，而机体可代偿性分泌胰岛素维持血糖稳定。与正常妊娠比较，GDM 患者体内分泌/拮抗胰岛素平衡机制破坏，存在明显的糖脂代谢异常和胰岛素抵抗[6-7]。糖脂代谢紊乱可促使胰岛素抵抗，胰岛素抵抗可加重糖脂代谢紊乱，两者相辅相成，相互促进，加速胰岛素功能衰退进程，长期高血糖，胰岛素抵抗可导致早产、胎膜早破、流产等，严重危害母婴安全。临床研究发现多种细胞因子参与了GDM 胰岛素抵抗进程，其中包括胎盘激素（雌孕激素、催乳素、皮质醇等）、脂肪因子（瘦素、脂联素、内脂素等）及炎症细胞因子（肿瘤坏死因子-α、白细胞介素-6、C 反应蛋白等）。Betatrophin、Omentin-1 在GDM 胰岛素抵抗的报道较为少见。

Betatrophin是新发现的血管紧张素样蛋白家族成员，主要分布于肝脏组织中，具有调节糖脂代谢、促使胰岛β 细胞增殖、改善糖耐量等作用[8]。有研究[9]发现2 型糖尿病患者血清Betatrophin 水平明显升高，并伴FBG和空腹C肽水平的升高；另有研究[10]发现糖尿病小鼠模型中肝脏Betatrophin表达升高，进而促使胰岛素β细胞增生。Betatrophin在GDM的发病机制尚未完全阐明，本研究GDM 组血清Betatrophin 水平高于对照组，与国外文献报道结果一致[11-12]，说明Betatrophin 参与GDM 发病过程。Betatrophin 在GDM发病机制中的作用尚不十分清楚，有学者认为Betatrophin水平升高是胰岛素抵抗的代偿性反应，是对糖尿病患者血糖水平升高或胰岛素抵抗的防御机制[13]。有研究[14]认为Betatrophin 在高胰岛素水平糖尿病患者中是升高的，低水平胰岛素不能刺激Betatrophin的产生，高胰岛素通过P13K/Akt通路调控Betatrophin 表达。本研究发现Betatrophin 水平与GDM患者TG、HOMA-IR、LDL-C呈正相关，多元线性逐步回归分析显示Betatrophin是GDM患者HOMA-IR的影响因素。YILMAZ 等[15]同样发现GDM 患者血清Betatrophin 水平与年龄、BMI、FBG、HOMA-IR 呈正相关，与本研究结果有一致之处，不同的是该研究尚未发现Betatrophin 与脂质代谢异常有无相关性。Betatrophin参与脂质蓄积，通过过氧化物酶体增殖激活物受体1/Betatrophin 途径调节脂肪细胞分化和胰岛素敏感性，下调小鼠Betatrophin 表达可检测到血清TG水平下降[16]，可见Betatrophin可能参与整体机体脂质平衡的调控，通过参与调节糖脂代谢、胰岛素抵抗在GDM 发病中发挥关键作用，提示Betatrophin 水平可反映GDM 糖脂代谢紊乱和胰岛素抵抗状态，为临床诊治提供一定参考和借鉴。

Omentin-1 是内脏脂肪组织分泌的一种抗炎蛋白，含313种氨基酸，在内脏脂肪、间皮细胞、血管细胞、肠、结肠、卵巢、血浆中均有表达，主要由网膜脂肪组织合成，通过AMP 活化蛋白激酶/Akt/核因子-κB/有丝分裂原活化蛋白激酶信号在维持机体代谢和胰岛素敏感性方面起着关键作用[17]。Omentin-1 表达异常与肥胖、胰岛素抵抗、糖尿病、代谢综合征、动脉粥样硬化性心血管疾病代谢性疾病有关[4]。本研究GDM组血清Omentin-1水平较对照组下降。一项荟萃分析显示Omentin-1 是GDM 的重要标志物[18]，FRANZ等[19]指出正常妊娠Omentin-1水平会下降，而GDM 孕妇下降则更明显，并可影响子代机体Omentin-1 水平，增加胰岛素抵抗风险。Omentin-1参与GDM 的机制尚不明确，Omentin-1 通过促使Akt磷酸化和葡萄糖转运体GlueT-4活化，提高脂肪组织对葡萄糖摄取利用，Omentin-1 表达降低可能导致外周组织对葡萄糖摄取利用减少，引起高血糖[20]。本研究相关性分析结果显示Omentin-1与孕前BMI、FBG、FINS、HOMA-IR、LDL-C 呈负相关。孙军萍等[21]指出Omentin-1在合并肥胖的GDM孕妇中水平更低；姜清英[22]研究结果显示Omentin-1 水平除与血糖水平有关外，与脂质代谢异常也存在相关性。研究[23]显示Omentin-1可促进ATP结合盒转运体A1介导的胆固醇外排，降低细胞脂质含量，降低血浆LDL-C 水平，提高HDL-C水平。以上结果证实Omentin-1可能通过糖脂代谢和血糖水平参与GDM 发病过程。本研究多元线性逐步回归分析显示Omentin-1 是GDM 患者HOMA-IR 的影响因素，说明Omentin-1 是引起胰岛素抵抗的主要因素。李晓红[20]认为Omentin-1 与胰岛素受体底物水平呈正相关，Omentin-1 表达缺失可通过PI3K/PDK1/Akt/GlueT-4 信号通路影响胰岛素受体底物活性降低，抑制胰岛素分泌，影响葡萄糖代谢和摄取，导致血糖升高和胰岛素抵抗。

综上所述，血清Betatrophin、Omentin-1 水平均与GDM糖脂代谢、胰岛素抵抗有关，可为GDM诊断和胰岛素抵抗状态评估提供参考，同时为GDM 治疗提供新的思路和方向。本研究不足之处在于样本数较少，有待收集临床数据进一步研究。