女性乳腺结核1例并文献复习*

宋 斌，刘 颖，程海林，宋 优

(1.武汉市金银潭医院呼吸与结核科，武汉 430023；2.华中科技大学同济医学院 附属协和医院风湿免疫科，武汉 430022)

乳腺结核(breast tuberculosis，BTB)又称结核性乳腺炎(tuberculous mastitis，TM)，是一种极为罕见的疾病，最常见于年轻的经产妇和哺乳期妇女，在男性和老年女性中也偶有发病报道[1-4]。TEWARI等[5]根据BTB的临床表现和治疗分为三型：结节型、播散型和乳腺脓肿型。在20世纪，有学者还报道了两个特异的BTB临床分型：硬化型和闭塞性乳腺炎，但近30年几乎未再次见到这两个临床分型的病例报道[6]。作者在此报道1例病程长达10余年的老年女性BTB的硬化型乳腺炎病例，并对BTB的研究进展进行文献复习。

1 病例资料

1.1 临床症状

患者，女，汉族，68岁(患者对本研究知情同意)。主诉“左侧乳房皮肤红肿10余年，加重伴瘙痒半年”。患者10余年前无明显诱因下发现左侧乳房以乳头处为中心，出现皮肤红肿，伴轻微胀痛，无咳嗽、咳痰，无发热、盗汗，无胸闷、胸痛不适。当时患者为57岁女性，育有一子一女，均已成年，近20余年无孕史及哺乳史。起病之初，患者就诊于当地乡镇医院，诊断为“乳腺炎”，给予抗生素输液抗感染、中药外敷等治疗(具体不详)后，患者乳房胀痛症状可稍好转，但红肿始终不消退，并且皮肤红肿的范围逐渐扩大。至2020年2月，患者左侧乳房近乎全部皮肤红肿，且新出现右侧腋窝下皮肤红肿及左侧髋部皮肤红肿，性质相同。仍然无明显咳嗽、咳痰，无发热、盗汗，无胸闷、胸痛不适症状，但左乳皮肤出现明显瘙痒症状，难以耐受并伴有左乳皮肤的角质化、脱屑、肿胀症状加重等表现。在当地医院再次抗生素及其他治疗无效，但由于新冠肺炎疫情未进一步积极诊疗，直到疫情缓和后就诊于武汉市金银潭医院。起病以来，患者精神、饮食、大小便无异常，近半年来睡眠欠佳；患者长期消瘦，无明显体重下降。既往无糖尿病、高血压、内分泌、肝炎等其他病史；未生食肉类、海鲜等；无明确的虫类叮咬既往史；无明确的肺结核密切接触史；无药物、食物过敏史。

1.2 临床检查

入院查体：体温37.1 ℃，脉搏72次/分钟，呼吸18次/分钟，血压135/78 mm Hg，神志清醒，消瘦，左侧乳房近乎全部皮肤红肿、左乳体积无增大、触之质如皮革，右侧腋窝下皮肤红肿及左侧髋部皮肤红肿(图1)，触之粗糙，无波动感；左侧病变乳房皮肤触痛存在，无皮下波动感，无明显实性结节，较健侧可见左侧乳头轻微内陷，无橘皮样变；双侧腋窝可扪及肿大淋巴结，约黄豆大小、边缘光滑、质韧，活动度较好。胸廓无明显异常，双肺呼吸音清，未闻及干湿性啰音，心律整齐，腹部无异常，双下肢无水肿。

A、B：患者体表异常皮肤红肿，左侧乳房皮肤硬化，乳头稍回缩；C：右侧腋窝皮肤；D：左髋部皮肤。图1 患者病灶

入院后初步诊断：BTB，硬化型乳腺炎。继发性肺结核：陈旧性、活动性尚不明确；鉴别诊断：(1)慢性肉芽肿性乳腺炎；(2)乳腺癌。入院后完善各项辅助检查：红细胞沉降率24 mm/h(正常参考范围0～15 mm/h)，略微增快；结核菌素皮肤试验(tuberculin skin test，TST)：++(正常范围参考值:阴性或+)；静脉血结核感染结核感染γ干扰素释放试验(interferon gamma release assays ，IGRAs)：阳性(正常范围参考值:阴性)；结核蛋白芯片多抗体：38 kDa抗体阳性、脂阿拉伯甘露糖(LAM)抗体阳性、16kDa抗体阴性。T淋巴细胞亚群计数：CD4细胞301个/微升(正常范围参考值：>500个/微升)，明显降低。血常规、尿常规、大便常规、肝肾功能、血电解质、癌胚抗原、甲胎蛋白、C反应蛋白检测值均为正常。乙型、丙型肝炎病毒抗体、艾滋病病毒抗体、梅毒抗体、寄生虫全套、凝血功能、G、GM试验、风湿免疫全套、肺炎支、衣原体抗体、结核抗体IgG、IgM检测值均为阴性。痰抗酸染色涂片找分枝杆菌、一般细菌、真菌均为阴性。痰培养找真菌、细菌、结核杆菌均为阴性。胸部CT扫描(图2)：双上肺各叶段可见点片状、结节状、条索状阴影，密度混杂，边缘不清晰；纵隔淋巴结可见明显肿大。影像诊断：双肺继发性肺结核可能性大；纵隔、腋窝淋巴结增多肿大；肺气肿。彩超探查双侧乳腺，可见左乳头上方腺体层内一范围约3.6 cm(横径)×0.9 cm(前后径)低回声区，边界尚清晰，其内回声杂乱(图3)；右乳腺内未见明显异常回声团。彩超探查双侧腋窝，可见双侧腋窝多个淋巴结肿大。彩超引导下以22G细针穿刺左侧腋窝肿大淋巴结，反复抽吸出组织少许，涂玻片送细胞学检查；更换细针后，再次彩超引导下细针穿刺入左侧乳腺乳头下方不规则低回声区内，反复穿刺抽吸出组织少许，涂玻片送细胞学检查；同法再次以细针穿刺入左侧乳腺增厚皮肤内，涂玻片送细胞学检查。术中、术后过程顺利，穿刺伤口消毒后纱布加压包扎。因穿刺液量少，不足以进行半巢式全自动实时荧光结核分枝杆菌核酸扩增定量检测(Gene Xpert MTB/RIF，简称GeneXpert)。左腋窝淋巴结穿刺涂片细胞学报告：多量淋巴细胞，较多类上皮细胞团及部分多核巨细胞，少量坏死(图4A)；左乳腺穿刺涂片细胞学报告：部分淋巴细胞及类上皮细胞，少数多核巨细胞及腺上皮细胞(图4B)；细胞学检查报告：(左腋下淋巴结及左乳腺)肉芽肿性炎，结核可能。左乳皮肤进一步取少许组织行病理检查。病理诊断：表皮呈细胞内水肿及海绵水肿(图5A)，真皮内见成片大小不等上皮样细胞肉芽肿性结节，其内伴不等量淋巴细胞浸润(图5B)；病理诊断考虑：倾向皮肤结核。

A：双肺尖横断面；B：双上肺横断面。图2 患者肺部CT扫描

图3 患者乳腺彩超探查

A：左腋窝淋巴结(×400)；B：左乳腺(×100)。图4 穿刺细胞学检测(刘氏染色)

A：左乳皮肤组织表皮层(×40)；B：左乳皮肤组织真皮层(×200)。图5 病理图片(苏木精-伊红染色)

1.3 治疗及转归

入院后经完善各项检测，根据临床表现、病程、超声等辅检及病理检查报告，排除乳腺癌；但仍难以鉴别排除特发性肉芽肿性乳腺炎(idiopathic granulomatous mastitis，IGM)。患者存在肺结核典型影像学特征，IGRA阳性，高度提示结核病因存在，遂给予HRZE(异烟肼片0.3 g，利福平胶囊0.45 g，吡嗪酰胺片1.5 g，乙胺丁醇片0.75 g，均为1次/天，口服)诊断性抗结核化疗方案治疗。治疗11 d后患者的乳房皮肤瘙痒症状明显改善，左乳皮肤红肿略微消退。1个月后根据患者临床表现、检查结果及抗结核疗效，再次评估病情，最终鉴别排除“IGM”，确诊“BTB；继发性肺结核、双肺、涂阴”。患者后带药出院治疗，居家服药至今，复查及随访可知病情稳定好转。

2 讨 论

1829年COOPER首次报道1例女性患者BTB，而直到19世纪末，才对BTB进行第一次详细的描述。因为具有不利于结核杆菌生存和增殖的内环境，乳腺组织对结核杆菌的侵袭具有较强的抵抗能力[7-8]。所以，BTB的临床表现复杂且没有特异性，很难与乳腺癌、乳腺硬化性腺病等其他乳腺疾病相鉴别[7，9]，导致误诊率较高。目前已报道和发现的发病机制主要分为原发性和继发性两类[10]。原发性BTB非常罕见，发病途径是乳头开口处侵入细菌，经由乳导管感染扩散；或直接从乳房皮肤的破损处侵入[11]。继发性BTB的发病更常见[4，12]，主要是通过以下3个途径：(1)邻近组织器官结核病的直接扩散，如胸骨、肋骨、胸膜、纵隔结核病灶的蔓延扩散均可能导致；(2)同侧腋窝、颈部、胸部、锁骨上、锁骨下淋巴结结核，经由淋巴管扩散导致[13-14]；(3)血行性播散，其中继发性BTB的第1、2发病途径临床最为常见[15]。

近5年来，国内对BTB的病例报道较少。经查阅国外相关资料，有文献回顾分析近30年(1990—2018年)全球报道的BTB病例，其中女性占98.6%(1 458例)，男性占1.4%(20例)；这些病例中1 071例(占72.6%)来自于亚洲，主要是印度、巴基斯坦和中东[16]。其次是非洲报道了249例(16.8%)，南美79例(5.3%)，欧洲71例(4.8%)，美国8例(0.5%)。不同地区的BTB在所有乳腺疾病中的发病率在0.2%～6.8%不等，全球平均发病率则为1.7%。发病人群的年龄区间在12～89岁，中位年龄29岁，以妊娠期女性发病为主。这可能是因为妊娠会抑制辅助性T淋巴细胞促炎反应，增加结核分枝杆菌易感性或促进既往结核病的再活化[17]。BTB的病程往往较长，变化很大，可以从数月到数年不等[18]。其症状也多种多样，但多数有乳房疼痛和肿胀症状，临床表现缺乏特异性，误诊率高，而病原学直接检测技术(尤其是在少菌性病变中)的敏感性低，往往导致严重的诊断延误[18]。文献复习发现全球该类患者平均诊断延误时间是7个月[16]。

TEWARI等[5]根据BTB的临床表现和治疗分为结节型、播散型和乳腺脓肿型。临床表现中最常见的是乳腺结节(占74.9%)和乳腺脓肿(占14.9%)；绝大部分表现为单侧乳腺受累，双侧乳腺受累者占4.2%；BTB发生在左上及右上象限更为常见，占60.4%；最常见的伴随病变是腋窝淋巴结结核(占32.6%)，其次是乳房窦道和瘘管(占23.9%)、乳房皮肤溃疡(占23.5%)和乳头凹陷(占16.7%)[16]。

结核分支杆菌涂片阳性和(或)培养阳性是BTB诊断的“金标准”。但是，BTB是一种不同于肺结核的、致病菌量非常小的肺外结核病。因此，用于诊断肺结核的检测技术对BTB往往没有足够的诊断价值，这也是BTB容易误诊的重要原因。有文献报道，TST在BTB诊断中的价值微不足道[19]。IGRAs在近10余年来，被认为是更优于TST的检测结核感染的方法，它具有更好的特异性。但将IGRA应用于BTB的诊断仅见于很少的几篇报道[20-21]，这是因为一方面IGRA阳性结果不能区分潜伏结核感染和活动性结核病，另一方面有报道BTB确诊病例中IGRA阳性的比例不高。但在潜伏结核感染率很低的西方发达国家，当病原学和病理检测结果均为阴性时，IGRA在诊断BTB时仍然有很大的价值[22]。乳腺钼靶摄片和超声检查在BTB的鉴别诊断中也缺乏特异性的特征，从而价值有限[23]。但超声检查对于探查病灶性质及部位，引导活检、细针穿刺或经皮脓肿引流术具有不可替代的价值[24]。其他影像学检查，如CT和磁共振成像(MRI)可以显示乳腺外病变程度，并有助于制订适当的治疗计划，因此具有一定的价值[25]。

到目前为止，尚缺乏将GeneXpert应用作为BTB诊断测试的报道；而GeneXpert应用在肺外结核病诊断的回顾性报道和meta分析研究中发现，其灵敏度和特异度表现差异较大，高度取决于样本种类和质量。GeneXpert应用在淋巴结结核的检测时，其灵敏度和特异度范围广(分别为56.0%～100.0%和39.0%～100.0%)，综合灵敏度和特异度分别为87.6%(范围81.7%～92.0%)和86.0%(范围78.4%～91.5%)[26]。

在目前已报道的病例中，绝大部分诊断是基于病理提示结核病因，以及诊断性抗结核治疗效果[10]。因此，超声探查病灶及超声引导下的病理学检测是发现和鉴别诊断BTB的首要手段[26]。2019年有文献总结细针穿刺吸取细胞学检查(fine-needle aspiration cytology，FNAC)、组织活检、抗酸杆菌涂片、结核杆菌培养及结核杆菌PCR检测技术诊断BTB的阳性率分别为64.1%、92.8%、26.6%、25.9%和58.2%；胸部X线片或肺部CT扫描发现活动性肺结核的占比仅为9.7%，既往肺结核病史的占比约在2.7%[16]。因此，通过任何一种检测方法诊断BTB的阳性率都不高，必须通过多学科、多种检测方法联合检测来提高BTB的检出阳性率。

如前所述，BTB往往导致严重的诊断延误，特别是在资源匮乏的地区。因此，良好地掌握BTB的鉴别诊断非常重要。BTB主要的鉴别诊断分两大类：(1)肿瘤性疾病，如纤维腺瘤、乳腺癌；(2)炎症性疾病，如IGM、结节病、乳腺韦格纳肉芽肿和乳腺巨细胞动脉炎、真菌感染和脂肪坏死、布鲁菌病、放线菌病等。结节型BTB易误诊为乳腺癌，但BTB多有局部疼痛症状，而局部疼痛在乳腺癌中非常罕见[27]。但是，BTB的确诊并不一定能排除伴发乳腺癌[28]；有学者曾报道过BTB与乳腺癌并存于一侧乳房的病例[29]。BTB与IGM的鉴别非常困难，IGM特指找不到病因的慢性肉芽肿性乳腺炎，它是一种良性病变，FNAC是其早期诊断的至关重要的环节[30]，但当FNAC不足以分辨二者时，诊断性抗结核且拒绝联用糖皮质激素的治疗可能有助于鉴别诊断。但这需要临床医师充分评估风险后谨慎进行。

BTB没有特定的抗结核治疗方案，最优的治疗疗程并不确定，也缺乏评估疗效的客观标准[31]；最常见的方法是联合使用2个月的异烟肼、利福平、吡嗪酰胺和乙胺丁醇，和10个月的异烟肼和利福平。文献复习中，部分学者鉴于复发率较低，更倾向于9个月的疗程(2个月的异烟肼、利福平、吡嗪嗪和乙胺丁醇，以及7个月的异烟肼和利福平)[32]。耐药结核杆菌导致的BTB也偶有报道[33]，这类患者应遵循耐药结核病和肺外结核病的双重管理规范，选择5～6种敏感药物，疗程12～18个月，甚至更久，具体视病情而定。BTB的治疗以内科治疗为主，15%～40%的患者需要手术联合治疗，需要手术的病例主要集中在诊断延误数月之久，且脓肿已经形成窦道和瘘管等状况的患者。手术方式一般为局部小手术，如冷脓肿的切排和窦道、坏死组织的切除术；约有4.6%的患者需要行根治性手术，如一侧乳腺全切术或次全切除术，根治性手术的指征为广泛性的乳腺溃疡伴疼痛和乳腺腺体的完全坏死[15]。BTB避免手术的关键在于早期诊断和治疗。BTB治疗后的总体预后良好。

本例患者为68岁老年女性患者，病程10余年，就诊主要症状为乳房皮肤瘙痒，查体可见乳房皮肤硬化，患侧乳头回缩。通过超声、肺部CT、IGRA、FNAC、皮肤组织病理、穿刺液抗酸染色涂片，诊断高度提示“硬化型TM”，但终究未能达到诊断“金标准”；经科内讨论给予诊断性抗结核治疗后，患者病情逐渐好转。疗效进一步证实BTB诊断成立。综合上述，BTB的早期诊断及鉴别非常困难，需要临床医师充分认识和求证，必要时严格把握诊断性抗结核治疗指征。