双环[2,2,1]庚烷-1,4-二胺合成工艺改进

蔡青峰，徐龙，姜礼进，周魏魏，缪炳林(台州达辰药业有限公司，浙江 临海 317000)

0 引言

双环[2,2,1]庚烷-1,4-二胺是一种精细化工中间体，目前主要用途为多功能固化剂，属于通用型低温固化剂，国内外对其的研究报道较少，更没有系统的研究。卡里科生命科学有限责任公司与艾伯维股份有限公司在2018年共同申请的专利中公布了以双环[2,2,1]庚烷-1,4-二甲酸二甲酯为起始物料制备双环[2,2,1]庚烷-1,4-二胺盐酸盐的方法[1]，反应方程式如图1所示。

图1 双环[2,2,1]庚烷-1,4-二胺合成路线

在上述合成路线中，双环[2,2,1]庚烷-1,4-二甲酸二甲酯没有量产的商业化来源，不适合作为商业化生产的起始物料。Signal Pharma等公司在2012年申请的专利中公布了以降冰片烯为起始原料，经过氧化反应、酯化反应、环合反应后得到双环[2,2,1]庚烷-1,4-二甲酸二甲酯[2]，反应方程式如图2所示。

图2 双环[2,2,1]庚烷-1,4-二甲酸二甲酯合成路线

日本武田制药公司等在2014年申请的专利中也公布了以降冰片烯为起始原料，制备双环[2,2,1]庚烷-1,4-二甲酸二甲酯的方法[3]，但其收率不甚理想。

降冰片烯廉价易得，是较为理想的起始物料，因此，将结合上述合成路线可得到目前较优的制备双环[2,2,1]庚烷-1,4-二胺盐酸盐方法，以降冰片烯为起始物料，在三氯化钌/高碘酸钠体系中氧化得到1,3-环戊二羧酸，随后在硫酸作用下与甲醇酯化得到1,3-环戊二羧酸二甲酯，以正丁基锂拔氢后与1-溴-2-氯乙烷环合得到双环[2,2,1]庚烷-1,4-二羧酸二甲酯，再使用氢氧化锂水解得到双环[2,2,1]庚烷-1,4-二羧酸后，以叠氮三甲基硅烷作为叠氮化试剂进行叠氮化反应，经过柯提斯重排、水解得到双环[2,2,1]庚烷-1,4-二胺盐酸盐。该方案中存在以下问题：(1)所用氧化试剂三氯化钌/高碘酸钠成本较高，工艺操作难度较大，且具有一定的安全风险。(2)环合反应得到的双环[2,2,1]庚烷-1,4-二羧酸二甲酯收率与纯度均较低。(3)柯提斯重排反应得到的双环[2,2,1]庚烷-1,4-二胺盐酸盐颜色较深，需反复精制才能得到质量较好的产物。

1 研究结果与分析

降冰片烯的结构与环己烯类似，当其被强氧化剂氧化时，双键易发生断裂开环，双键上的两个碳分别形成羧基。环己烯可在三氯化钌催化下，被高碘酸钠氧化开环形成己二酸，氧化时不影响邻近碳的构型[4]。或以高锰酸钾为氧化剂氧化成己二酸[5]。也可与臭氧发生反应生成臭氧化合物后，再进一步使用氧气或者过氧化氢等氧化剂处理，得到己二酸[6]。本文认为可尝试以廉价的酸性高锰酸钾或臭氧等氧化剂替代三氯化钌/高碘酸钠。通过实验考察发现(如表1所示)，使用高锰酸钾/硫酸镁作为氧化剂可达到三氯化钌/高碘酸钠的氧化效果。

表1 不同氧化条件下1,3-环戊二羧酸的纯度与收率

在上述合成路线中，1,3-环戊二羧酸二甲酯环合制备[2,2,1]庚烷-1,4-二甲酸二甲酯的反应难度相对较高，该反应首先需要以强碱试剂脱去环戊环上C1与C3上的氢，形成强烈极化的有机金属C-M化学键，再与1-溴-2-氯乙烷环合得到双环结构。在上述过程中，强碱试剂的脱氢效果对反应影响较大，Signal Pharma等公司的专利公布的环合反应采用的是正丁基锂(n-BuLi)，然而本文在重复实验时所得到的结果并不理想，收率与纯度均较低。在对比了叔丁醇钠(t-BuONa)、钠氢(NaH)、二(三甲基硅基)氨基钠(NaHMDS)、二异丙基氨基锂(LDA)与正丁基锂的反应结果后发现，以二异丙基氨基锂为脱氢试剂所得到的产物纯度与收率均优于正丁基锂。

另外，以叠氮三甲基硅烷作为叠氮化试剂进行柯提斯重排反应制备双环[2,2,1]庚烷-1,4-二胺盐酸盐时，由于叠氮三甲基硅烷对水分乃至湿气敏感，在实际制备过程中，往往会因为水分进入导致产品质量大幅度下降。目前常用的叠氮化试剂主要有叠氮钠、叠氮三甲基硅烷、叠氮磷酸二苯酯。叠氮钠虽为使用最为广泛的叠氮化试剂，但其具有爆炸危险性，在生产安全大于一切的当下，不再作为首选试剂。因此，建议使用叠氮磷酸二苯酯(DPPA)来代替叠氮三甲基硅烷。DPPA和羧酸在室温下能够很温和的生成酰基叠氮，再经加热重排-水解后得到伯胺，操作简便，反应条件温和，收率较高，纯度更好。

综上所述，本文对双环[2,2,1]庚烷-1,4-二胺盐酸盐合成路线进行了如下改进。以降冰片烯为起始物料，在高锰酸钾与硫酸镁体系中氧化得到1,3-环戊二羧酸(1)，以硫酸/甲醇酯化得到1,3-环戊二羧酸二甲酯(2)，通过二异丙基氨基锂拔氢后与1-溴-2-氯乙烷环合得到双环[2,2,1]庚烷-1,4-二羧酸二甲酯(4)，再以叠氮磷酸二苯酯为叠氮化试剂进行柯提斯重排反应，水解后得到双环[2,2,1]庚烷-1,4-二胺盐酸盐(5)。

2 实验部分

2.1 1,3-环戊二羧酸(1)

洁净反应瓶中投入500 g纯净水，94.0 g高锰酸钾(98%，萨恩化学技术(上海)有限公司)，8.7 g硫酸镁，降温至0～5 ℃；滴加由20.0 g降冰片烯(99%，上海麦克林生化科技有限公司)与20.0 g丙酮配制的溶液，控温≤5 ℃；滴加完毕，升温至25～30 ℃，保温搅拌2 h；保温毕，抽滤，滤液中加入2 g NaHSO3，滴加80.0 g浓盐酸调节pH至2，加入200 g×3次乙酸乙酯提取；分层，合并有机层，减压蒸馏除乙酸乙酯，得到20.2 g白色粉末状的化合物1，收率60.2%。

2.2 1,3-环戊二羧酸二甲酯(2)

洁净反应瓶中投入80.0 g甲醇，19.6 g 1,3-环戊二羧酸(化合物1)，降温至0～10 ℃，滴加12.2 g浓硫酸，控温≤10 ℃；滴加完毕，升温至回流，保温搅拌15 h；保温毕，反应液浓缩至基本无馏分流出，加入100.0 g乙酸乙酯，滴加30%氢氧化钠水溶液，调节pH至12左右，静置分层，减压蒸除乙酸乙酯，得20.9 g黄色油状物的化合物2，收率90.9%。

2.3 双环[2,2,1]庚烷-1,4-二羧酸二甲酯(3)

洁净反应瓶中投入116.0 g四氢呋喃，35.8 g六甲基磷酰三胺(98%，上海麦克林生化科技有限公司)，降温至-40～-30 ℃，滴加18.0 g二异丙基胺基锂(2.0 mol/L in THF，萨恩化学技术(上海)有限公司)，滴加过程控温≤-30 ℃，滴加完毕后，再滴加13.0 g 1,3-环戊二羧酸二甲酯(化合物2)，滴毕，自然升温至-5～0 ℃，保温搅拌0.5 h，重新降温至-40～-30 ℃，滴加12.0 g 1-溴-2氯乙烷(98%，萨恩化学技术(上海)有限公司)，滴加完毕，保持-40～-30 ℃继续搅拌2 h，升温至25～30 ℃，并保温搅拌15 h后，滴加盐酸调节pH至2左右，将反应液蒸馏浓缩，加入150.0 g×2次乙醚，提取两次，合并有机层，减压浓缩至基本无溶剂蒸出。浓缩物通过硅胶柱进行纯化(展开剂：乙酸乙酯/正己烷=1∶10)，得8.0 g白色粉末状化合物3，收率53.7%，GC检测纯度93.5%。

2.4 双环[2,2,1]庚烷-1,4-二羧酸(4)

洁净反应瓶中投入75.0 g乙醇，19.0 g双环[2,2,1]庚烷-1,4-二羧酸二甲酯(化合物3)，再加入100.0 g 30%氢氧化钠溶液，升温至90 ℃回流，保温15 h，保温毕，反应液浓缩至基本无馏分流出，加入20.0 g二氯甲烷，搅拌0.5 h，静置分层，水层滴加盐酸，调节pH至2左右，抽滤，得15.5 g白色粉末状化合物4，收率93.7%。

2.5 双环[2,2,1]庚烷-1,4-二胺盐酸盐(5)

在洁净的反应瓶中投入200.0 g甲苯，13.8 g双环[2,2,1]庚烷-1,4-二羧酸(化合物4)，21.3 g三乙胺，滴加49.5 g叠氮磷酸二苯酯(98%，萨恩化学技术(上海)有限公司)，搅拌2 h，保温毕，升温至90～95 ℃，保温搅拌3 h，降温至10～20 ℃，滴加114.0 g 37%盐酸，滴加毕，升温至60～70 ℃，保温搅拌15 h，静置分层，水层减压蒸馏浓缩至干，加入230.0 g乙腈，降温至0～10 ℃，搅拌1 h，抽滤，得10.8 g淡黄色粉末的化合物5，收率72.1%，通过GC检测纯度99.0%(安捷伦气相色谱仪 Agilent 7890B)。

3 结语

本研究对现有文献报道的合成双环[2,2,1]庚烷-1,4-二胺盐酸盐的合成路径进行优化，以降冰片烯为原料，经氧化、酯化、环合、水解、重排等反应制备，收率基本符合预期，避免使用高成本物料进行合成，成本大大降低，操作难度降低，适合小批量玻璃釜生产。本工艺的总质量收率为20%左右，产品纯度为99.0%左右。