血清C反应蛋白、白细胞介素-6与乳腺癌患者术后骨转移的关系

翟媛媛，柴丽君，陈建中

(郑州大学第二附属医院 乳腺外科，河南 郑州 450000)

乳腺癌主要由乳腺上皮细胞发生恶变所致，手术是治疗乳腺癌的首选方案，可有效延长患者生存期。但由于癌细胞会出现远处转移，患者即使接受手术治疗，出现远期转移的可能性仍较大，骨转移较为常见，也是导致乳腺癌患者治疗失败的主要原因之一。因此，临床需对乳腺癌患者术后骨转移发生情况进行评估。血清C反应蛋白(C-reactive protein，CRP)由肝合成，是反映机体多种感染、非感染炎症的敏感指标[1]。白细胞介素(interleukin，IL)-6由单核细胞、淋巴细胞等多种细胞产生，是细胞因子的核心成员，对肿瘤细胞的增殖具有重要影响[2]。有研究指出，多种细胞因子与乳腺癌骨转移密切相关。由此推测，血清CRP、IL-6等细胞因子与乳腺癌术后骨转移可能存在一定关联[3]。本研究选取70 例乳腺癌患者作为研究对象，检测患者术后血清CRP、IL-6水平，分析其与乳腺癌患者术后骨转移的关系。

1 资料与方法

1.1 一般资料选取2018年1月至2019年12月郑州大学第二附属医院收治的70例乳腺癌患者作为研究对象。年龄45～68岁，平均(56.66±5.48)岁；体质量指数18.8～26.8 kg·m-2，平均(22.78±2.16)kg·m-2；病变部位左侧41 例，右侧29 例；肿瘤直径2.0～5.6 cm，平均(3.82±1.06)cm；TNM分期Ⅰ期19 例，Ⅱ期38 例，Ⅲ期13 例。本研究经郑州大学第二附属医院医学伦理委员会审核批准。

1.2 选取标准(1)纳入标准：①符合《中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范(2015版)》[4]中乳腺癌诊断标准，并经病理检查确诊；②单侧患病，接受乳腺癌改良根治术治疗；③入组前经影像学检查，无骨转移征象；④TNM分期[5]Ⅰ～Ⅲ期；⑤自愿签署知情同意书。(2)排除标准：①入组前6 个月内，有外伤性骨折；②合并风湿性关节炎、骨性关节炎、骨质疏松；③癌细胞向其他器官转移；④合并自身免疫系统疾病，如自身免疫性肝炎、甲状腺疾病等；⑤合并其他恶性肿瘤；⑥合并心、肝、肾等功能障碍；⑦严重营养不良，无法耐受手术治疗；⑧合并凝血功能障碍。

1.3 手术治疗术前对患者进行常规检查，确定病灶大小、位置。患者取仰卧位，全身麻醉，常规消毒，铺巾，根据病灶大小、部位确定切口形态、位置，将皮肤切开，游离皮瓣，自内下向外上方将乳腺、胸小肌切除，保留胸大肌，并将淋巴结清除，缝合切口。术后对创面进行常规消毒，采用胸带进行加压包扎，放置引流管。待伤口愈合，根据患者实际情况进行常规化疗。

1.4 血清CRP、IL-6水平检测于乳腺癌改良根治术后1 周取患者清晨空腹静脉血5 mL，以3 000 r·min-1的速率离心10 min，离心半径10 cm，取上清液，采用酶联免疫吸附法检测患者血清CRP、IL-6水平。ELISA试剂盒由上海烜雅生物科技有限公司提供。

1.5 乳腺癌术后骨转移情况于术后第3个月采用电话随访、门诊等方式对所有患者进行为期1 a的随访和复查，针对骨转移症状明显或骨转移可疑者进行影像学检查，如CT、X线、磁共振成像检查，评估患者骨转移发生情况。符合以下任一条标准即可确诊为骨转移：(1)经骨穿刺活检确诊为转移性骨肿瘤；(2)有明确骨转移症状，经骨放射性核素扫描(emission computerized tomography，ECT)检查呈阴性，但经CT、X线、磁共振成像检查提示存在骨转移；(3)经ECT检查显示，有1～2 处存在放射性分布异常情况，经CT、X线、磁共振成像检查提示存在骨转移；(4)有明确骨转移症状，经ECT检查，显示异常放射性核素分布≥3 处。

2 结果

2.1 乳腺癌术后骨转移情况70 例乳腺癌患者术后1 a内发生骨转移19 例，占27.14 %；未发生骨转移51 例，占72.86 %。

2.2 两组一般资料、血清CRP、IL-6水平两组年龄、体质量指数、病变部位、肿瘤直径、TNM分期比较，差异无统计学意义(P>0.05)；发生组血清CRP、IL-6水平高于未发生组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 两组患者一般资料、血清CRP、IL-6水平比较

2.3 血清CRP、IL-6水平对乳腺癌患者术后骨转移的logistic回归分析将血清CRP、IL-6水平作为自变量，乳腺癌患者术后骨转移情况作为因变量(1=发生，0=未发生)，经logistic回归分析，结果显示，血清CRP、IL-6水平高表达是乳腺癌患者术后骨转移的影响因素(OR>1，P<0.05)。见表2。

表2 血清CRP、IL-6水平对乳腺癌患者术后骨转移的logistic回归分析

2.4 血清CRP、IL-6水平对乳腺癌患者术后骨转移预测ROC结果将乳腺癌患者术后骨转移情况作为因变量，将血清CRP、IL-6水平作为自变量(1=发生，0=未发生)，绘制ROC曲线图，见图1。结果显示，血清CRP、IL-6水平预测乳腺癌术后骨转移的AUC>0.80，联合预测乳腺癌术后骨转移的AUC>0.85，当取最佳阈值时可获得最佳预测价值。见表3。

图1 血清CRP、IL-6水平预测乳腺癌患者术后骨转移的ROC曲线

表3 血清CRP、IL-6水平对乳腺癌患者术后骨转移预测ROC结果

3 讨论

乳腺癌病因较复杂，研究指出，性激素紊乱、遗传等是该病发生的高危因素，肥胖、饮食习惯不良也会诱发该病，可引起多器官病变，威胁患者生命健康[6]。乳腺癌改良根治术是目前治疗乳腺癌较为常用的术式，理论上可达到根治肿瘤的目的，但术后可能发生癌细胞远处转移，骨转移最为常见[7]。患者发生骨转移后，可能发生病理性骨折、骨质疏松等并发症，严重时危及生命。本研究结果显示，70例乳腺癌患者术后发生骨转移19例，占27.14 %，可见乳腺癌术后骨转移发生率较高。因此，为降低乳腺癌患者术后骨转移发生率，临床需早期筛选高危骨转移患者，以便尽早采取干预措施。

IL-6是一种多效性细胞因子，对机体造血功能、免疫应答具有调节作用[8]。CRP是一种非特异性急性时相反应蛋白，多发生于机体炎症、感染时[9]。本研究结果显示，发生组血清CRP、IL-6水平高于未发生组，可见乳腺癌患者术后发生骨转移均存在血清CRP、IL-6水平异常升高情况；经logistic回归分析，结果显示，血清CRP、IL-6水平高表达是乳腺癌患者术后骨转移的影响因素，可见血清CRP、IL-6水平在乳腺癌患者术后骨转移中发挥一定作用。分析原因，在骨转移的溶骨性骨吸收过程中，最主要的效应细胞是破骨细胞，当其被激活后，可产生溶骨性骨吸收效果，参与细胞凋亡的最终过程[10]。IL-6是骨髓瘤细胞的生长因子，对破骨细胞的生成具有刺激作用，对肿瘤细胞的生长具有促进作用，在破骨细胞、肿瘤细胞、局部骨之间形成恶性循环，骨吸收、溶解速率加快，极易引起骨代谢异常，从而引发癌细胞骨转移[11]。在肿瘤微环境中，肿瘤细胞与炎症细胞可发生相互作用。CRP作为炎症反应中较为敏感的细胞因子，在肿瘤细胞、坏死组织的刺激下，产生大量炎症细胞，CRP水平升高[12]。因此，乳腺癌患者术后CRP水平升高，即可考虑体内肿瘤细胞转移，应尽早采取干预措施。为证实本结论，进一步绘制ROC曲线图，结果显示，血清CRP、IL-6水平预测乳腺癌术后骨转移的AUC>0.80，联合预测乳腺癌术后骨转移的AUC>0.85，当取最佳阈值时可获得最佳预测价值，可见对乳腺癌患者术后血清CRP、IL-6水平进行检测，可为评估乳腺癌患者术后骨转移情况提供有效参考。本研究虽证实血清CRP、IL-6水平与乳腺癌患者术后骨转移密切相关，但受样本量、时间等因素影响，研究仍存在一定局限性，临床仍需扩大样本量，进一步研究。

综上所述，血清CRP、IL-6水平高表达与乳腺癌患者术后发生骨转移关系密切，临床可通过检测血清CRP、IL-6水平评估患者术后骨转移情况。