常用不同二氢吡啶类钙通道阻滞剂对原发性高血压患者血管内皮功能的影响*

贾海珍 彭 君 潘云红 彭红艳

随着我国老龄化加重以及人民生活水平的提高，高血压病发病率呈明显上升趋势。二氢吡啶类钙离子通道阻滞剂(Dihydropyridine Calcium Channel Blockers, DHP-CCB)，作为高血压治疗中一类非常重要的药物，被广泛应用于临床[1,2]，据文献报道，门诊高血压用药中DHP-CCB类药物的使用率最高，达30%-65%不等[3,4]。目前关于CCB联合其它药物尤其是ACEI/ARB及他汀类药物对血管内皮功能的保护作用的报道较多，但不同种类CCB单药治疗是否对血管内皮功能有保护作用的相关报道却较少。本研究探讨常用不同DHP-CCB对原发性高血压患者血管内皮功能的影响，以期更好的指导临床应用。

1 资料与方法

1.1 研究对象和分组

根据《中国高血压防治指南2010》制定的诊断标准，选取2019-01—2020-08在本院初次确诊为原发性高血压的患者，排除继发性及难治性高血压、冠心病、心肌病、瓣膜病、心力衰竭、肾病综合征或肾功能损害(尿素氮≥10.71mmol/L或肌酐≥176μmol/L)、肿瘤性疾病、甲状腺功能异常以及研究者认为不适合入选的其它情况。本研究经本院伦理委员会批准通过，所有入选患者均签署知情同意书。研究结束时最终共入组468例，采用随机数字表法分为A组(n=108)、B组(n=132)、C组(n=123)、D组(n=105)。各组基线资料比较，差异均无统计学差异(P>0.05)。见表1。

表1 各组患者一般临床基线资料比较

1.2 治疗

A组：采用硝苯地平缓释片(商品名：伲福达/得高宁，国药准字：H10910052/ H10920005，10-20mg/次，2次/日)治疗；B组：采用苯磺酸氨氯地平片(商品名：络活喜，国药准字：H10950224，用法：5-10mg/次，1次/日)治疗；C组：采用左旋氨氯地平片(商品名：施慧达，国药准字：H19991083，用法：2.5-5mg/次，1次/日)治疗；D组：采用非洛地平缓释片(商品名：波依定，国药准字：H20030414/H20030415，用法：2.5-5mg/次，1/日)治疗。服药期间不使用其它药物，如治疗期间出现不良反应如头晕、头痛、面红、心慌、水肿等情况时酌情处理，如必须停药时则剔除出组。治疗4周后观察血压达标情况，如血压控制不佳需联合用药者亦剔除出组，观察时间为6个月。

1.3 内皮功能检测指标及方法

分别于治疗前、治疗后6个月进行内皮功能检测。

1.3.1 血清一氧化氮(NO)和内皮素-1(ET-1)水平检测：所有对象均采集空腹状态下采肘部静脉血，离心分离血清。分别采用硝酸还原法测定血清NO浓度(光度计，上海昂拉仪器有限公司)，ELISA法测定血清ET-1含量(酶标仪，BioTek 公司)，所需试剂均购自武汉艾美捷科技有限公司。

1.3.2 肱动脉血流介导的血管扩张(Flow Mediated Dilation，FMD)：采用意大利百胜Mylad 90超声仪，频率为9-13 MHz线阵探头，检测安静状态下右上臂肱动脉内径D0(mm)；于肱动脉远侧放一个血压袖带，袖带充气加压大于收缩压或加压至200mmHg，持续4-5min后放开袖带约 45-60s，观察最大扩张内径D1(mm)。FMD(%)=(D1-D0)/D0×100%。

1.4 统计学处理

2 结 果

2.1 各组治疗前后内皮功能血清学比较

治疗前，各组NO和ET-1水平差异均无统计学意义(P>0.05)。与同组治疗前对比，B组和C组治疗后NO水平升高，ET-1水平下降(P<0.05或P<0.01)；A组和D组治疗前后NO和ET-1水平差异均无统计学意义(P>0.05)。治疗后各组NO和ET-1水平差异均有统计学意义(P<0.01)。与A组治疗后比较，B组、C组NO水平均升高， ET-1水平降低(t均>2.196，P<0.05或P<0.01)，D组NO和ET-1水平差异无统计学意义(t=0.553、0.791，P>0.05)；与B组治疗后比较，C组NO水平差异无统计学意义(t=1.827，P>0.05)，ET-1水平升高(t=3.016，P<0.01)，D组NO水平降低，ET-1水平升高(t=3.581、6.390，P<0.01)；与C组治疗后比较，D组NO水平差异无统计学意义(t=1.596，P>0.05)，ET-1水平升高(t=3.587，P<0.01)。见表2。

表2 各组内皮功能血清学指标治疗前后比较

2.2 各组治疗前后FMD比较

治疗前，各组FMD水平差异均无统计学意义(P>0.05)。与同组治疗前比较，B组和C组FMD水平升高(P<0.01)；A组和D组治疗前后差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后各组FMD水平差异均有统计学意义(P<0.01)。与A组治疗后比较，B组、C组FMD水平均升高(t=2.377、2.355，P<0.05)，D组差异无统计学意义(t=0.691，P>0.05)；与B组治疗后比较，C组FMD水平差异无统计学意义(t=0.164，P>0.05)，D组FMD水平降低(t=2.825，P<0.01)；与C组治疗后比较，D组FMD水平降低(t=2.085，P<0.05)。见表3。

表3 各组FMD治疗前后比较

3 讨 论

DHP-CCB从第一代的硝苯地平、尼卡地平发展到第二代硝苯地平缓释片/控释片、非洛地平缓释片，以及第三代的氨氯地平、拉西地平等， 在临床应用十分广泛，主要通过扩张血管平滑肌达到降压作用。目前认为，血管内皮功能障碍是高血压导致靶器官损害极为关键且重要的原因之一[5]，内皮细胞通过多种机制在血管功能中发挥重要作用，包括以自分泌和/或旁分泌形式释放多种生物活性物质[6]，其中NO由左旋精氨酸在内皮型一氧化氮合酶的催化下合成，具有舒张血管、保护血管内皮、抗炎抗氧化及阻止血栓形成的作用；而 ET-1的作用则相反，是内皮细胞释放并具有收缩血管的物质，可使血管阻力增加，加重血管内皮细胞损伤。除NO和ET-1外，目前常用于检测内皮功能的方法还有FMD，即通过超声检测受压前后的肱动脉内径，以内径变化百分比来评价血管内皮功能，在动脉硬化功能变化的早期即可检测出内皮舒张功能受损情况，无创伤，具有良好的精确性[7]。

内皮功能障碍与心血管危险因素相关，可预测心血管事件，如急性心肌梗死和脑血管意外，改善内皮功能和血管炎症可能是高血压患者药物治疗的重要靶点[8]。目前对高血压导致血管内皮功能的保护的研究，主要集中在RAS阻断剂、他汀类药物或联合治疗。不同种类CCB单药长期治疗是否对血管内皮功能有保护作用，相关报道却较少。Chaugai 等[9]对长效和中效DHP-CCB治疗高血压疗效的18个随机对照试验进行荟萃分析，共纳入80 483名高血压患者，平均随访51.4个月，与主要的降压替代疗法包括β受体阻滞剂、利尿剂、血管紧张素转换酶抑制剂或血管紧张素受体阻滞剂相比，氨氯地平治疗后心力衰竭风险增加25%，但卒中风险降低了17%。亚组分析结果表明，与肾素-血管紧张素系统阻滞剂相比，中效DHP-CCB心力衰竭的风险更高，且有AMI风险更高的趋势，而长效DHP-CCB与降低AMI风险相关。本研究中，各组在治疗6个月后内皮功能相关指标均较治疗前好转，说明积极控制血压可减少内皮功能损伤，但与其它组比较，苯磺酸氨氯地平片治疗患者 NO水平明显升高， ET-1明显下降，FMD值明显升高，且有统计学差异，其次为左旋氨氯地平片治疗的患者，与上述荟萃分析的结果一致。内皮细胞不表达电压依赖性钙通道，因此内皮功能的改善不太可能依赖钙通道[10]，推测氨氯地平片在控制血压以外，可能通过抗氧化作用促进内源性NO的生成与释放，提高NO的生物利用度，发挥保护内皮功能的作用，进而降低AMI及卒中风险。ENCORE II研究表明，硝苯地平片可以降低原发性高血压患者氧化应激标志物，提高NO的生物利用度，其作用可能取决于其抗氧化活性，与安慰剂相比，硝苯地平治疗两年后冠心病患者的内皮功能得到改善[11]，与本研究中硝苯地平缓释片对内皮功能改善作用结果不一致。本研究中硝苯地平缓释片组治疗后NO升高，ET-1下降，但无统计学差异，推测可能与治疗时间相关。此外，目前关于CCB类药物与血管功能的研究结论并不完全一致，Maruhashi等[12]研究发现，接受CCB单药治疗的受试者FMD显著低于未接受抗高血压药物治疗的受试者或接受非CCB抗高血压单药治疗的受试者，提示在接受CCB治疗的个体中，FMD可能不能作为心血管事件的预后标志物，但该研究中未对CCB类药物进行详细分类。Radenkovi 等[13]通过Meta分析发现CCB可改善FMD，同时改善心脏射血分数，提示其有一定的心脏获益。此外，本研究中苯磺酸氨氯地平及左旋氨氯地平片均为第三代CCB药物，与非洛地平缓释片与硝苯地平缓释片不同，不仅可以阻断L型Ca2+通道，同时还可以阻断N型Ca2+通道，其对内皮功能的保护是否与该通道相关需要进一步实验验证。

本研究通过对比不同种类二氢吡啶类钙拮抗剂对高血压患者内皮功能的影响发现，相较于其它种类的常见DHP-CCB，苯磺酸氨氯地平及左旋氨氯地平片对内皮功能有较好的保护作用。不足之处在于以下几个方面：(1)仅要求各组血压达标，并未对各组血压控制水平程度进行比较；(2)同组内药物使用剂量并不完全统一，内皮功能的保护作用是否具有剂量相关性不得而知；(3)研究时间仅为半年，有效地控制血压并非保护靶器官的孤立因素，可进一步延长实验周期评估其对内皮功能的作用以及心血管事件发生风险；(4)未进一步实验探讨其保护作用的强度是否与他汀类药物相同。上述不足之处均有待后续研究进一步探讨。

◀