1 例精神分裂症患者的病因和发病机制及其治疗分析

林举达，戴 准，熊素素，张文戈，杨志江，罗旭东，林志雄

（广东医科大学附属医院精神心理科 广东 湛江 524001）

精神分裂症是一组病因及其发病机制未明的疾病。本文作者林举达经过长期临床观察和分析，得出结论认为，精神分裂症是由体表皮肤黏膜隐性细菌感染作为始发原因引起，其释放的毒素形成复合性毒血症，经血液运输进入大脑，产生了以毒素损害为主同时合并了炎症免疫性损害的病理性脑病，形成了精神分裂症[1-2]。现对1 例案例进行全程分析。

1.临床案例

患 者 女，23 岁，未 婚，于2019 年11 月28 日 入院。患者敏感多疑、乱语3 月余。于3 个月前参加美容培训班后出现敏感多疑，疑有人害，被人监视，不敢在家中独自居住，常自言自语，像与人对话，伴性格改变，不愿出门，不愿与人交流，诉说能感应到家里的床下、窗帘后有人在监视，并要害自己，因此不敢睡觉，伴情绪不稳，扬言要与“坏人”同归于尽；觉得上班时同事在背后议论，议论她穿着打扮太过耀眼，因此嫉妒她，说她“上班穿这么好看有什么用，又没有老公”。为求诊治，家属带其来我院就诊。患者此次发病以来体重无明显变化，大便正常，小便正常。既往史、个人史和家族史无特殊，无精神活性物质使用史。体查：体温：36.6℃，脉搏：96 次／min，呼吸：20 次／min，血压：123/80 mmHg，咽充血，双侧扁桃体Ⅱ°肿大，有白色脓性分泌物，如图1 所示。双肺呼吸音清，未闻及干性湿性啰音。心前区无隆起，各瓣膜区听诊未闻及病理性杂音。腹平软，无压痛反跳痛，肝脾未扪及，双下肢无浮肿。专科检查：意识蒙眬，定向力不完整，年貌相当，衣冠整洁，表情紧张，接触不配合，检查欠合作，生活需家人照顾，食纳差，夜间休息差，可引出幻听；语句凌乱，思维散漫，可获被害妄想、被监视感；注意力涣散；记忆力、智能检查不配合；情感反应欠协调，情绪不稳，易波动，易激惹，紧张、恐惧，有焦虑情绪、抑郁情绪；意志减弱；行为易冲动，严重影响日常生活及工作。自知力不完整。辅助检查：血液分析：血常规白细胞计数（WBC）13.56×109/L；中性粒细胞比例（NE）77.30%，淋巴细胞比例（LY）14.00%，中性粒细胞绝对值（NE#）10.47×109/L，单核细胞绝对值计数（MO.#）1.02×109/L；红细胞沉降率（ESR）34 mm/h；血液抗链球菌溶血素O（ASO）131.00 IU/mL, C 反应蛋白（CRP）20.80 mg/L；血液内毒素鲎定量测定：革兰氏阴性杆菌脂多糖（LPS）0.011 EU/mL。凝血四项、生化36 项、甲功三项、免疫五项均未见明显异常。尿常规分析：尿蛋白（PR0）+-，酮体（KET）弱阳性（±）。脑脊液常规生化正常，脑脊液内毒素鲎定量测定：LPS0.044 EU/mL，脑脊液中未检测到细菌等微生物，脑脊液细菌培养无菌生长。DR 胸相正侧位：心肺未见异常。常规心电图检查（十二通道）：窦性心动过速。脑电图：正常范围脑电图。头颅MR 未见异常。简明精神病量表总分40 分。参照ICD-11 诊断为：（1）精神分裂症；（2）慢性扁桃体炎急性发作。

图1 扁桃体肿大Ⅱ°

2.治疗经过

（1）抗感染：抗生素抗细菌感染治疗，患者在2019 年11 月—2020 年1 月住院期间，先后给予了2 个疗程的抗生素抗感染治疗，第1 个疗程为静脉注射抗生素10 d，给予了头孢呋辛钠6 g/d 5 d，哌拉西林钠舒巴坦钠6 g/d 5 d。第2 个疗程是口服抗生素10 d，给予西力欣0.5 g/d 10 d 和甲硝唑0.4 g/日10 d。（2）精神病性症状对症治疗：患者入院有丰富幻觉妄想和兴奋躁动，给予静脉推注安定，静脉滴注复方冬眠灵，同时口服再普乐、奥卡西平、思瑞康等对症治疗。（3）非特异性脑营养治疗：静滴胞磷胆碱、脑苷肌肽、腺苷钴胺、维生素B6、奥拉西坦，各10 d。吸氧12 d 和高压氧治疗2 次。（4）抗炎治疗：地塞米松10 mg/日10 d。（5）促醒：静脉注射纳洛酮注射液0.4 mg/日2 d。（6）其他：水、电解质。

3.治疗结果

经过以上治疗，患者行为举止正常，有礼，理性，二便饮食正常，无幻觉妄想，基本恢复正常生活。于2020 年1 月14 日基本痊愈出院。出院后继续服用了1 个月的再普乐5 mg/日和奥卡西平2 片/日，在2 个月内服用了西力欣0.5 g/日4 周，甲硝唑0.4 g/日4 周。此后停用所有药物，在家帮做家务，接送小孩上学，言谈举止无异常，二便饮食正常。已完全停药1 年。

4.分析与讨论

这一案例诊疗过程中，可获得一个关于精神分裂症病因及其发病机制的清晰脉络；如图2 所示。

图2 一种普遍存在的致病模式

病因上，咽扁桃体感染可能是该病的病因所在[3]。显然这是一个慢性的包括存在链球菌感染在内的复合性细菌侵袭性感染，表现为慢性扁桃体炎急性发作。血液中ASO 的增高，预示存在活动性链球菌感染。在该病例中，可能是作为该病的优势感染菌。作为一个对外开放的感染灶，必然还存在着大量其他菌，链球菌仅是其中感染菌之一，只因临床实验方法上未能有效检查到其他菌而已，一旦选择有效的检查方法，必将会在感染灶中找到更多种类的感染菌。而血液和脑脊液中检测到内毒素（血LPS：0.011 EU/mL，脑脊液LPS：0.044 EU/mL）[4-5]，预示着感染灶中的细菌感染所释放的毒素进入了血液，穿过血脑屏障进入了大脑。作为毒素，作用于身体，有两方面的毒性作用，一是细胞毒作用，二是炎性损害作用——也就是说，之于大脑来说，一方面是毒素性细胞毒性损伤，另一方面是炎症免疫性损伤，但终归为毒素性损伤，因此，可以归结为大脑经受了毒素介导的毒素中毒性脑病；产生精神症状也就不足为奇了，于是形成了精神分裂症。

该患者入院的治疗，从下面几方面着手。（1）病因治疗，细菌感染作为原因的理解，入院后给予了头孢呋辛钠，阿莫西林钠舒巴坦钠，西力欣和甲硝唑抗感染治疗。（2）针对精神病性症状的对症治疗，住院期间给予再普乐、奥卡西平、思瑞康等。因入院后患者极度烦躁，还给予了静脉推注安定及静脉滴注复方冬眠灵控制约束患者。出院后仅口服再普乐5 mg/日及奥卡西平2 片/日，共1 月。（3）纳洛酮促醒治疗，于入院治疗的第6 d，根据观察，预估患者病情已进入了恢复期时间窗，虽然言行还很紊乱，意识欠清，为了促醒，给予纳洛酮0.4 mg/日2 d；患者意识迅速转清，思维条理有理性；饮食二便等基本个人行为可自理，可与人交流，无紊乱行为及幻觉妄想。（4）抗炎治疗，精神分裂症等精神病是存在炎症免疫过程的，基于此，该患者给予了地塞米松，这样可以保护脑细胞，促进康复。（5）脑神经非特异性营养治疗，给予胞磷胆碱、脑苷肌肽、腺苷钴胺、VitB6、奥拉西坦及吸氧和高压氧治疗。（6）其他治疗，根据病情需要而为，比如营养、支持、补液等。经上述治疗，患者恢复迅速，恢复理性，行为条理，表情自然，无幻觉妄想，自知力恢复，基本痊愈出院。出院后继续服用西力欣和甲硝唑一段时间，是为了更深度抗感染及防感染复燃。至今已1 年无服用任何药物，曾去工作2 月，因报酬太低而放弃。现生活如常，在家参与家务，帮带小孩，接送小孩上学。

综观以上整个病案过程，可以清晰地看到，咽扁桃体链球菌感染是作为病因学存在，血液中ASO 的增高，是链球菌活动性感染存在的证据，而这种感染之于整个身体而言是局部局限性感染，是侵袭性感染，在咽扁桃体发生了炎症、化脓性坏死（suppurative necrosis），破坏了体表皮肤黏膜下的人体第一道天然屏障，让有毒物得以进入血液、淋巴液和其他体液，流遍全身。并且这些感染菌释放着众多的毒素入血，形成复合性毒血症（LPS仅是其中的一种）。

毒素，在这里不要狭窄地理解为某一种特异性毒素，而是从感染灶中逸出的进入身体的有害物质，包括细菌特异性毒素（如LPS）和细菌崩解、躯体组织细胞崩解进入了体内的有毒性作用的崩解物（如细菌碎片、细胞碎片）。细菌在感染灶中与体内前去战斗的炎症细胞、炎性物质进行应激性战斗时，细菌一方面会释放毒素，另一方面必然会被破坏崩解，这些崩解破碎的细菌崩解物（碎片）随血流进入体内（比如在血液或脑脊液中检测出破碎的细菌基因片段等），作为一种异体组织，必然有害于身体，因此，也就成为了有害物，亦即毒素；同理，在感染灶中崩解的自体组织，由于结构的改变和破坏，之于机体来说也是有害的，于是也构成了毒素的一部分。于是，在这样的病例体内，流动着众多这样的有害物，构成了复合性毒血症，流遍全身。所以，这些毒物不仅进入大脑损伤脑组织，还进入其他组织器官产生损害，故此，这是一个全身性疾病，除脑损害外，还有更多其他组织器官损害如心、肝、肾、甲状腺、胰腺等，随着时间的延长，伴随着更多的其他疾病产生如肾炎、甲亢、甲低、桥本氏炎、糖尿病、高血压、肝功能不全，甚至SLE 等免疫性疾病。亦就是说，临床上同一个患者身上同时存在的精神病如精神分裂症和躯体性疾病如糖尿病，甲亢，桥本氏炎，SLE，高血压等，它们是在细菌感染这一共同病因作用下所致的结果，它们之间是并列平衡关系[6]。

毒素所致的远距离组织器官损伤，是形成精神疾病的关键，在该病例中，脑脊液中检测到LPS 的存在，这就是铁证，证明在脑外的细菌感染，其毒素经过血液运输（毒血症）将毒素运抵大脑，从而产生毒素性脑损害，并且这一毒素是经典的致炎剂，因此，脑组织及脑脊液中可检测到高水平炎症性细胞因子也就理所当然了。这种损伤，一方面是毒素性细胞损伤，另一方面是炎症免疫性损伤，于是作为一种病理性损害，就会产生各种精神症状。因此，精神分裂症等精神病实际是一种脑器质性疾病，而非所谓的功能性疾病。作为临床上的症状学常见综合征，由于契合了太多的因素，如年龄，损害部位，损害的深度、广度，急性，慢性，文化，经验，人格，毒素的毒力，亲嗜性等等，因而表现出众多症状迥异的综合征。本文作者林举达对这一类精神性疾病暂且定名为细菌感染所致的毒素中毒性脑病。

在年龄这一条时间轴上，从幼儿时期的精神发育迟滞，孤独症，多动症到青壮年的抑郁症，情感性障碍的双相障碍和精神分裂症，再到老年的老年性精神病、老年性痴呆或阿兹海默氏病，都可以说是一个轴上的疾病连续谱。

孤独症系列是毒素对一个正在发育的大脑的损害，使大脑不能发育成熟，并且不能有效学会社会适应的能力，因而表现出了孤独，社交及适应能力缺乏。多动症是一个相对轻微的毒素性脑损害致患者处于一种激惹性状态的表现。到了青春壮年时期，一个相对或完全发育成熟或已健全了社会认知能力的大脑，在毒素的破坏下产生了情绪、行为、认知的障碍，产生幻觉，妄想，情绪焦虑抑郁或躁狂等，形成了抑郁症，双相障碍及精神分裂症；而进入老年期，大脑自然的衰退，脑细胞的程序性死亡，叠加了毒素对脑细胞的伤害引起了脑细胞焦亡，于是加速了脑组织和功能的损害，产生了以智力损害为突出的精神障碍，简而言之，老年性痴呆或阿兹海默病，是自然的脑衰老叠加了毒素性脑损害的结果，即脑细胞的自然程序性死亡的凋亡（apoptosis）叠加了细菌毒素性损害的脑细胞死亡的焦亡（pyroptosis），其结果就是脑细胞的变性、萎缩、死亡；而且这种衰老不是仅限于大脑的衰老，而是全身各种组织器官的一同衰老，功能下降，是整个躯体的衰老。还有一些边缘性精神障碍如应激性精神障碍、产后精神障碍、NMDA 免疫性脑炎所致的精神障碍，亦遵循着这一致病模式。妇女在产后，阴道子宫开放，子宫破损以及大量血性液体流出，成为了细菌滋生并感染的有利场所；乳房，乳汁的营养作用和腺管堵塞等因素，形成了乳疮（乳腺细菌感染）。因此，阴道子宫感染、上行盆腔感染和乳腺感染形成的感染灶，以及产前机体原有的感染灶，共同成为了产后精神障碍和产后焦虑、抑郁的原因。应激性精神障碍，实际上是作为患者早已在身体内部具备了成为精神病的状态或条件，在心理应激的作用下紧接着患病而已，这时心理刺激是诱因，而不是病因。并且这类患者的体内存在着更高的炎性状态，如血WBC，NE，致炎性因子白介素等明显高，抗感染治疗获得更为显著有效的疗效；因为患者往往没有经历过一个漫长而被忽视的过程。所谓的自身免疫性脑炎如NMDA 免疫性脑炎，究其原因仍然是体表皮肤黏膜处的细菌感染所导致的毒素性脑炎；是毒素损害了躯体组织、脑组织，让自体组织蛋白暴露，成为了抗原，并刺激身体产生了抗体，于是在体内血液或脑脊液中查到了自体组织成分的抗体；这是一个继发性过程，而非原发过程。在这类患者中，在其血液和脑脊液中既有毒素，又有自体组织抗体。但作为一个疾病的原因，仍然是细菌感染所致，并且炎症和免疫是继发性过程。

在治疗上，从下面7 个方面着手。一是抗细菌感染或清除细菌感染灶[7-8]。这些感染灶通常表现为咽扁桃体炎，鼻窦炎，牙龈炎，牙周炎，牙根炎，牙髓炎，乳突炎，胆囊炎，胆道炎，支气管肺炎，肺炎性肉芽肿，胸膜炎，阑尾炎，肠炎，肠溃疡，痔疮，肛周脓肿，肛瘘并感染，尿道炎，阴道炎，盆腔炎，毛囊炎，疖肿，痤疮，皮肤感染，溃烂，丹毒，蜂窝织炎，乳腺炎（乳疮），肺结核，幽门螺旋杆菌性胃炎，胃溃疡等，它们往往有着共同的特点：（1）处于躯体体表皮肤黏膜处的窦，坑，凹，盂，隆，道，囊，管，皱，峡，腺等易于隐藏细菌处，这些地方与外界相通。（2）具有局限性，而非全身性，细菌没有进入血液及全身；（3）这些感染灶往往早已潜伏于躯体，经年累月，或更长时间，随着体质状况而隐匿或急性发作；（4）在同一个患者身上可同时并存着多个感染灶。（5）细菌处于侵袭性感染状态而非定植状态；（6）往往是复合性细菌感染，在一个感染灶中存在多种感染菌；（7）抗生素是目前对付这些感染灶最为容易和最为常用的有效方法；但往往又难以彻底清除而为复燃留下隐患，因此，精神病的复发也就在所难免。充分的抗感染是治愈精神病的基本前提，如若合并使用物理方法彻底清除感染灶是最为理想的方案，如扁桃体切除、阴道冲洗、乳疮切开排脓、痤疮挑脓冲洗、肉芽肿切除、鼻窦冲洗、拔牙、清创、排脓、支纤镜吸痰灌洗、肛周脓肿切开排脓、切除肛瘘及其感染物清除、胆道结石输尿管结石膀胱结石合并感染的结石清除和局部感染灶清除等。二是精神病性症状的对症治疗，这是当今该领域的共识。针对患者的幻觉，妄想，抑郁，躁狂等选用抗精神病药，抗抑郁药，抗躁狂药，情绪稳定剂及镇静催眠药等。三是非特异性脑营养治疗，选用当前对脑组织具有促恢复作用的药物如神经生长因子，脑复康，脑水解蛋白，胞磷胆碱以及输氧治疗，尤为高压氧。氧气能很好地帮助损伤的大脑组织修复，精神分裂症患者存在细菌毒素性脑损伤，因此，给予吸氧治疗是有益的，并且最好是高压氧治疗。四是抗炎治疗，由于毒血症的存在，精神分裂症等病是一个具有全身性炎症免疫过程的全身性疾病；全身各组织存在着高炎症水平。在感染灶存在着感染性细菌，是一个有菌性炎症免疫过程，而血液及大脑等远距离组织器官，主要是毒素所引起的无菌性炎症免疫性过程（如图2 所示），因此，抗炎对减轻炎性免疫性损伤和帮助组织修复是有好处的；临床上可选用糖皮质激素、西乐葆、阿司匹林等，而糖皮质激素如地塞米松是最经典、有效的抗炎剂。五是促醒治疗；实际上由于大脑的损伤，尤其是急性期或发作期，其意识水平是下降的，尤其在紊乱的行为和丰富的幻觉妄想状态；因此，在给予了充分病因学的抗感染治疗且进入了恢复期时间窗，给予纳洛酮促醒是能够快速缓解症状并加快康复的。六是其他治疗，可以根据病情需要进行心理治疗、物理治疗以及支持治疗。七是并发病治疗，精神分裂症等精神病不仅存在脑损伤，还有其他组织器官的损害，表现为躯体性疾病综合征如糖尿病、高血压、骨关节炎、SLE、甲亢、甲低、桥本氏炎、肾肝心功能不全等，这些可以理解为并发病，亦需要同时治疗。因此精神病的治疗，除了给予抗感染、清除感染灶的病因治疗和精神症状的对症性治疗，还要关注全身性治疗，通常大脑不是唯一的损害，患者同时合并了全身性损害并表现为相应的综合征。

最后，评估一个精神患者是否被治愈，可以从以下六个方面进行评估：一、阳性症状的消失，阴性症状或缺失性症状的改善；二、自知力的恢复；三、意识水平的恢复；四、理性的恢复；五、自由意志的回归，即自主自决的能力回归；六、社会适应力的恢复，回归社会。当这六个方面都达标了，预示疾病基本痊愈。