福建省乙型肝炎疫苗免疫效果类实验流行病研究

张冬娟，黄荣东，林光灿

福建省疾病预防控制中心疫苗管理办，福建 福州 350001

乙型肝炎（简称乙肝）病毒（hepatitis B virus，HBV）引起的乙肝在全球范围内广泛分布流行，是全球性的公共卫生问题之一。随着乙肝疫苗的有效性和安全性被证实，乙肝疫苗免疫（乙肝免疫）成为预防HBV感染最有效、最经济的防控手段。自1992年开始，我国将乙肝疫苗纳入计划免疫管理，2002年又将其纳入基础免疫。为评价福建省乙肝免疫效果，揭示不同干预人群的乙肝流行特征及保护水平，张冬娟等［1］曾以福建省乙肝疫苗免疫效果的大型队列研究为题解读了2004—2017年福建省乙肝疫苗免疫效果。但队列研究分析指标专业性较强，作为乙肝免疫的显著效果向公众宣教可读性差，而实验流行病学分析指标能够通俗易懂地向公众展示免疫效果。

本文采用实验流行病学研究［2］结合队列研究设计［1，3］优势（简称类实验流行病研究），进一步解读2004—2019年福建省乙肝免疫效果。

1 材料与方法

1.1 研究对象 福建省现住址人群为本研究目标人群。根据我国乙肝免疫策略与实验流行病学研究结合队列研究设计要求，将目标人群分为：①干预组：1992年后出生队列，国家实施乙肝免疫策略干预。其中干预A组：2002年后出生队列，国家正式将乙肝免疫纳入免疫规划，实行疫苗接种免费，区域内不分本地还是流动人口一并进行接种考核；干预B组：1992—2001年出生队列，国家仅将乙肝免疫纳入计划免疫管理，实行自愿、自费接种策略，2009年6月开始，原卫生部用3年时间对该队列人群实施乙肝疫苗补种策略。②对照组：1992年前出生队列，无国家主导的乙肝免疫措施。干预组乙肝疫苗接种率为90%以上，对照组接种率为0%。观察时间为2004年1月1日—2019年12月31日，共16年。在观察期间由医疗机构诊断为急性乙肝临床诊断、急性乙肝实验室诊断以及死亡的研究对象作为观察病例。

1.2 观察资料来源及处理方法

1.2.1 观察病例 乙肝观察病例的个案信息来源于《中国疾病预防控制信息系统》（网络直报系统）的传染病报告信息管理系统［1］。通过SAS编程生成2004—2019年各年度干预组（含干预A和B组分层）与对照组队列人群的急性乙肝病例数、死亡数，及其病例数、累计死亡数。

1.2.2 队列人群 资料来源于网络直报系统《基本信息系统》中各年度的分地区常住人口库及其分年龄、分性别常住人口构成库。观察人年数计算：通过SAS编程生成2004—2019年各年度干预组与实验组队列人群观察数和人年观察数。

1.3 分析及评价指标

1.3.1 人年发病率 即发病密度（incidence density，ID），反映观察期间乙肝发病水平，按下式计算。

ID=观察期间发病数或死亡人数／观察人年数×100 000

1.3.2 保护率（protection rate，PR）反映乙肝免疫干预人群相对于对照组人群患乙肝或死亡的几率，按下式计算。

PR（%）=（对照组人年发病率-接种组人年发病率）／对照组人年发病率×100%

1.3.3 效果指数（efficiency index，EI）表示对照组发病率或死亡率是干预组的倍数，直观反映乙肝免疫人群的免疫效果，按下式计算。

EI=对照组发病率／接种组发病率

1.3.4 相对危险度（relative risk，RR）计算方法与EI一致。

1.4 统计学分析 采用SAS 9.4软件进行统计学分析。干预组与对照组人年发病率比较采用队列研究RR［2，4］及其χ2检验进行推断；计数资料采用RR［1-2］及其χ2检验进行推断；计量资料或连续变量采用t检验或方差模型分析。以P＜0.05为差异有统计学意义。

1.5 质量控制 福建省长期以来实施传染病漏报与报告质量检查制度以及人口与系统编码维护审核会制度［1］。本研究在网络直报系统中基于自然年内个案记录查重的基础上，在汇总数据库中按现住址国标、姓名、性别、出生日期4项指标进行跨自然年的个案记录查重清洗，剔除了跨自然年的重复个案记录12 872个，占2004—2019年观察期间总个案记录的5.44%，确保观察记录更准确。

2 结果

2.1 人年发病率 在2004—2019年观察期间，干预A组、干预B组和对照组乙肝人年发病率分别为1.899／10万、12.487／10万和48.786／10万，见表1。采用方差进一步推断分析，干预A组、干预B组和对照组3组间发病率差异有统计学意义（F=381.20，P＜0.000 1），并存在地区间不均衡（F=5.07，P＜0.0001）。各队列人群乙肝人年发病率地区分布见图1。干预A组人年发病率和死亡数仅为对照组的1／26和1／51，各县（市、区）人年发病率均控制在0.8／10万以下。

图1 福建省乙肝免疫效果类实验流行病学研究乙肝发病分布图Fig.1 Incidence distribution in quasi-experimental epide-miological study on immune effect of HB vaccine in Fujian Province

表1 福建省乙肝免疫效果类实验流行病学研究发病死亡情况Tab.1 Morbidity and mortality in quasi-experimental epidemiological study on immune effect of HB vaccine in Fujian Province

全人群乙肝人年发病率从2004年的102.074／10万降至2019年的7.19／10万，经回归方程分析，下降趋势差异有统计学意义（t=-26.02，P＜0.000 1）。其中干预A组人年发病率从2004年的11.857／10万降至2019年的0.76／10万，下降趋势差异有统计学意义（t=-8.13，P＜0.000 1）；干预B组人年发病率从2004年的21.03／10万降至2019年的6.688／10万，下降趋势差异有统计学意义（t=-3.46，P=0.000 6）；对照组人年发病率从2004年的119.37／10万降至2019年的9.165／10万，下降趋势差异有统计学意义（t=-25.51，P＜0.000 1）。见图2。

图2 福建省乙肝免疫效果类实验流行病学研究各组发病率趋势Fig.2 Incidence trends of various groups in quasi-experimental epidemiological study on immune effect of HB vaccine in Fujian Province

2.2 P R和E I在2004—2019年观察期间，福建省乙肝免疫效果类实验流行病学研究目标人群干预组与对照组相比，EI为6.364，各地区PR差异有统计学意义（F=2.07，P=0.0427），其中干预A组与对照组相比，EI为25.687，各地区PR差异无统计学意义（F=0.98，P=0.461 8）；干预B组与对照组相比，EI为3.907，各地区PR差异也无统计学意义（F=0.74，P=0.6681）。见表2。

按2004—2008、2009—2013、2014—2019年3个时段统计PR态势，干预组与对照组相比，3个时段PR差异有统计学意义（F=6.55，P=0.016 2）。其中干预A组与对照组相比，PR 3个时段差异无统计学意义（F=0.23，P=0.635 9）；干预B组与对照组相比，PR 3个时段差异有统计学意义（F=33.74，P＜0.000 1）。见表2。

表2 福建省乙肝免疫PR（%）和EITab.2 PR（%）and EI of HB vaccination in Fujian Province

3 讨论

基于现有的我国疾病监测证据来进行公共卫生决策是大数据应用最经济、最高效的路径。在循证医学中，随机对照试验（randomized controlled trial，RCT）是评价干预措施效果的最佳证据来源，而其他研究设计获得的证据相对较弱［5-6］。但对许多公共卫生干预措施的效果评价应用RCT是不现实的。本研究采用类实验流行病研究设计，实际上是基于福建省全人群乙肝监测资料按照实验流行病学研究结合队列研究优势的非随机试验设计，可以很好地评价福建省乙肝疫苗免疫等公共卫生干预措施效果。其原理是利用长期的、连续的、稳定的全人口资料以及疾病监测资料，根据清晰的公共卫生干预政策及措施，综合应用实验流行病学与队列研究方法，将人群及其疾病分为类干预组（干预因素+非干预因素—＞干预效应+非干预效应）、类对照组（部分不规范干预因素+非干预因素—＞部分不规范干预效应+非处理效应），分析两组干预因素与干预效应的关联性或差异，及其统计学意义。我国大型公共卫生干预与监测项目诸多，若加入这些类型的创新设计，可为循证公共卫生评价提供更完整的客观证据。

在2004—2019年观察期间，福建省乙肝免疫效果类实验流行病学研究目标人群、干预组和对照组人年发病率分别为37.687／10万、7.666／10万和48.786／10万，死亡率分别为0.009／10万、0.001／10万和0.012／10万，均低于以往报道［4，7］。一方面可能与剔除了跨自然年的重复个案记录有关，提示尽管是急性乙肝，其病程相对其他急性传染病长，跨自然年度的病例重报现象依然存在［8］；另一方面可能由于人年发病率趋势稳步下降，随着观察年代的延长干预效应更加明显。在干预组的分层中，干预A和B组人年发病率分别为1.899／10万和12.487／10万，死亡率均为0.001／10万，也均低于以往报道［1］。

观察期间，福建省乙肝免疫干预组PR为84.285%（95%CI：84.284%～84.286%），EI为6.364：干预A组PR为96.107%（95%CI：96.105%～96.108%），EI为25.687：干预B组PR为74.404%（95%CI：74.403%～74.405%），EI为3.907。可见干预A组效果最为理想，其人年发病率仅为对照组的1／26，死亡数仅为对照组的1／51，消除了地区差别。人年发病率呈稳步下降趋势，自2014年以来每年均控制在1／10以下。提示2002年后出生儿童采取的免疫策略与具体措施最为有效，应进一步总结经验，持续巩固这种有效的乙肝免疫规划管理，包括确保新出生儿童乙肝疫苗3剂次全程接种率达95%以上，首剂及时接种率达90%以上。一般来说，患者感染乙肝病毒时的年龄越小，转为慢性乙肝的几率越大，特别是新生儿感染乙肝病毒后，转为慢性的几率可大于90%［9］，拓展以母婴阻断的相关孕产妇产前HBsAg筛查及阳性产妇所生儿童增加接种HBIG的策略，对防控慢性乙肝、肝硬化和肝癌具有重大意义［10］。同时要加强对该组人群免疫持久性及免疫策略的研究，为防控决策提供依据。

干预B组PR与EI不理想，该队列人群2009—2013年发病率上升，与早期供应小剂量疫苗剂制的接种策略影响免疫持久性有关。但对于该人群的免疫不足问题，福建省依据原卫生部统一安排，于2009年6月开始持续3年时间对该组人群实施乙肝疫苗补种策略，其干预效应从2014年开始凸显出来。但干预B组人年发病率仍然较高，地区分布差异较大，分析得该组人群报告的乙肝人年发病率高达12.487／10万。干预B组人群是高生育年龄段，HBsAg阳性垂直传播风险加大［8，11-12］，因此，该组人群易感人群状况与免疫策略以及HBsAg筛查有待进一步研究。

对照组为1992年前出生队列，其急性乙肝发病率最高，是决定全人群发病总量与流行趋势的人群［13-15］，地区分布差异较大，分析得该组人群报告的乙肝人年发病率高达48.786／10万。如何扩大成年免疫规划策略与慢性乙肝规范治疗管理有待论证。该人群在2014—2019年间人发病率显著下降，可能与近年来成年人对乙肝危害认知、自愿接受乙肝免疫接种者数量增加有关［1］，但具体接种数量与人群分布尚不清楚。此外，由于本文从一个时间断面研究干预A组、干预B组、对照组的乙肝免疫效果，3组人群由不同的出生队列人口组成，免疫效果会受到检验诊断、报告系统、医疗水平等混杂因素，尤其是年龄的影响，这也是本研究的不足之处。