大分割立体定向放疗联合重组人血管内皮抑制素治疗复发性脑胶质瘤的疗效分析

高丽萍 曹风军

恶性胶质瘤是成人最常见的原发性中枢神经系统肿瘤，占所有恶性脑肿瘤的70%以上[1]。已接受标准治疗的恶性胶质瘤的复发率仍然较高。近年来，再程放疗已逐渐成为了复发性恶性胶质瘤的重要治疗手段[2]。多项研究表明，大分割立体定向放疗(简称大分割放疗)对于复发性恶性胶质瘤已展现了较好的疗效[3-5]。然而，大分割放疗所导致的不良反应，尤其是放射性脑坏死严重影响了患者的生活质量。研究表明，大分割放疗联合贝伐珠单抗可改善患者脑水肿，降低其放射性脑坏死的发生[6-7]。重组人血管内皮抑制素也是抗血管生成药物，目前关于大分割放疗联合重组人血管内皮抑制素治疗复发性脑胶质瘤的研究较少。本研究回顾性分析了我院21例复发性脑胶质瘤患者的临床资料，探讨大分割放疗联合重组人血管内皮抑制素治疗复发性脑胶质瘤的临床疗效和安全性。

对象与方法

1.对象：回顾性纳入2015年1月～2019年6月于我中心就诊的复发性脑胶质瘤患者21例。纳入标准：(1)经组织学或细胞学确诊为脑胶质瘤；(2)既往接受脑胶质瘤标准治疗方案治疗后复发且不能手术或因个人原因不愿手术；(3)接受大分割放疗联合重组人血管内皮抑制素治疗；(4)两次放疗间隔时间>6个月；(5)卡氏体力状况(KPS)评分>60分；(6)治疗后生存期>3个月；(7)颅脑磁共振检查结果至少有1个可测量病灶；(8)肝肾功能及造血系统正常；(9)治疗前均签署知情同意书。排除标准：(1)资料不全；(2)年龄<18岁；(3)有严重精神疾病，无法配合随访；(4)住院期间发生急性心力衰竭、急性肾损伤；(5)合并其他器官原发肿瘤；(6)非脑胶质瘤直接相关原因死亡。

2.方法

(1)一般资料和临床资料：收集所有患者的一般资料(性别、年龄)和临床资料(胶质瘤分级、肿瘤体积、中位放射野的数量、初次放疗与再次放疗间隔时间)。

(2)治疗方法:所有患者采取大分割放疗联合重组人血管内皮抑制素的治疗方法。在放疗前1周开始静脉滴注重组人血管内皮抑制素15 mg+500 ml生理盐水，连续14天，并辅以甘露醇、地塞米松等药物对症处理。放疗方法：患者取仰卧位，面罩固定头部，行增强CT定位，扫描范围为颅顶至环状软骨，层厚2 mm。将定位图像传至ECLIPSE计划系统，与颅脑MRI图像相融合。于计划系统上勾画肿瘤区(GTV)，GTV外放2 mm作为胶质瘤计划靶区(PGTV)，并勾画相关危及器官。处方剂量：调强放疗(IMRT)6Mv-X 95%PGTV 30Gy/5Gy/6f(肿瘤体积≤30 cm3)或95%PGTV 40Gy/4Gy/10f(肿瘤体积>30 cm3)。

(3)观察指标：治疗期间患者每周检查血常规、肝肾功能、电解质、心电图等，用于评价不良反应。随访时间截至2020年11月31日。

(4)疗效及不良反应评估：患者的疗效评价依据RANO标准[8-9]。于放疗结束后6周评价近期疗效，评价结果分为完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、稳定(SD)及病情进展(PD)。客观缓解率(ORR)=(CR+PR)/总例数×100%。无进展生存(PFS)期从放疗结束直至肿瘤进展。总生存(OS)期从放疗结束至患者死亡或随访期截止。不良反应评定按照不良事件通用术语(CTCAE V4.03)进行评估。

结 果

1.一般资料和临床资料：21例患者中男11例，女10例，年龄28～67岁，平均年龄(50.90±11.14)岁，中位肿瘤体积为20(4，55)cm3，中位放射野的数量为7(5，10)个野。所有患者初次放疗与再次放疗间隔时间均>9个月。其中2例患者为Ⅱ级胶质瘤，19例患者为Ⅲ～Ⅳ级胶质瘤。

2.近期疗效评估结果：患者的ORR为76.2%，其中CR 5例(23.8%)，PR 11例(52.4%)，SD 4例(19.0%)，PD 1例(4.8%)。

3.PFS期及OS期结果：截至到最终的随访时间，18例(85.7%)患者已经死亡。患者的中位PFS期为7.2(4.5，15.0)个月，1年存活率是为52.4%(11例)。21例患者的中位OS期为13.2(6.3，20.1)个月。将19例高级别(Ⅲ级和Ⅳ级)患者的病理类型分类进行生存分析，结果显示患者的中位OS期与病理类型有关(P<0.01)。Ⅲ级胶质瘤患者的中位OS期为18.3(16.5，20.1)个月，Ⅳ级胶质瘤患者的中位OS期为10.0(8.8，11.2)个月。见图1。

图1 高级别复发性脑胶质瘤患者的生存曲线

4.安全性评价分析：随访期间有1例患者出现高血压，无患者出现蛋白尿。仅2例患者在放疗后出现神经症状(癫痫、认知功能障碍等)加重。所有患者临床和影像学随访结果未见放射性脑坏死，不良反应大多经对症处理后，症状缓解。见表1。

表1 21例复发性脑胶质瘤患者的不良反应情况[例，(%)]

讨 论

恶性胶质瘤尤其是高级别胶质瘤患者的复发率较高，预后较差。目前对复发性恶性胶质瘤的治疗方式主要是二次手术、再程放疗及化疗[10]。二次手术可以改善患者的OS期，但仅不到30%的患者有手术机会[11]。虽然化疗也能提高患者的OS期，但同时也会带来严重的不良反应。近年来，再程放疗作为复发性恶性胶质瘤的可选治疗手段，逐年受到重视[2]。既往对于复发性胶质瘤的再程放疗多采用常规分割模式，然而其治疗周期长、疗效有限，患者的中位OS期约为10.0个月[12]。

大分割放疗通过提高单次分割剂量，可有效提高肿瘤局部控制率[13]。多项研究结果表明，大分割放疗对于复发性恶性胶质瘤已经展现了较好的疗效[1,3-5]。然而，脑组织作为晚反应组织，对单次分割剂量的敏感性较高。因此，大分割放疗可能造成严重的放射性脑坏死。相关研究报道显示，单纯大分割放疗治疗复发性高级别胶质瘤后放射性脑坏死比例高达12.5%，且伴有较重的恶心、呕吐、头晕、头痛等临床症状[14]，限制了其在临床中的应用。因此，探索降低大分割放疗所致的不良反应(尤其是放射性脑坏死)的辅助治疗手段对于推广大分割放疗应用于复发性脑胶质瘤患者的治疗具有重要意义。

贝伐珠单抗作为经典的抗血管生成药物，可通过竞争性抑制血管内皮生长因子(VEGF)与内皮细胞表面的VEGF受体(VEGFR)相结合，抑制新生血管生成，降低血管通透性[15]，使肿瘤血管正常化，被广泛应用于难治性脑水肿，且对降低放射性脑坏死的发生有重要意义[6]。Park等[7]研究发现，对复发性恶性脑胶质瘤患者采用16 Gy单次照射时，使用贝伐珠单抗组的患者放射性脑坏死率为9%，而未使用该药物的患者放射性脑坏死率高达43%。综合多项临床研究结果表明，大分割放疗联合贝伐珠单抗治疗复发性脑胶质瘤的中位OS期为9.3～12.5个月，中位PFS期为5.1～7.3个月，放射性脑坏死的发生率<5%，且头痛、头晕、现有神经症状恶化等相关临床症状明显减轻[1,16-17]，展现出了大分割放疗联合抗血管生成药物在复发性恶性胶质瘤治疗中的应用前景。

小分子酪氨酸激酶抑制剂(如阿帕替尼、安罗替尼等)也是抗肿瘤血管生成药物。虽可改善患者的脑水肿，但其高血压、蛋白尿、恶心呕吐及骨髓抑制等不良反应较多，且多应用于脑转移瘤，在复发性脑胶质瘤中并不适用[6,18]。

重组人血管内皮抑制素是一种泛靶点血管内皮细胞抑制剂[6]。其能特异性抑制新生血管的内皮细胞迁移，诱导内皮细胞凋亡，并可下调肿瘤细胞表面的VEGF表达水平及蛋白水解酶的活性，多靶点发挥抗血管生成作用，也能改善肿瘤组织乏氧，提高放疗的敏感性[19-20]。廖洪映等[21]研究了重组人血管内皮抑制素联合全脑放疗对肺腺癌伴多发脑转移患者疗效的影响，结果提示重组人血管内皮抑制素联合放疗可提高患者的局部近期疗效，并降低患者的脑水肿指数。

在本研究中，21例患者采用大分割放疗联合重组人血管内皮抑制素的治疗方式，近期疗效好，ORR为76.2%，中位PFS期为7.2个月，中位OS期为13.2个月，与已有的关于大分割放疗联合贝伐珠单抗治疗复发性脑胶质瘤的疗效报道类似[16-17]，不良事件发生率低，且多数为1级和2级，治疗及随访期未发现放射性脑坏死，提示大分割放疗联合重组人血管内皮抑制素对复发性脑胶质瘤患者是安全有效的临床治疗方法。

综上所述，对于复发性脑胶质瘤患者，大分割放疗联合重组人血管内皮抑制素的治疗方式安全有效，值得在临床中推广。但本研究仍存在一定的局限性，脑胶质瘤的发病率较低，单中心临床研究样本量少，且为回顾性研究，需要进一步的多中心、大样本的前瞻性研究来验证。