中试试验验证益气固冲胶囊制备可靠性分析

罗瑜，朱日明

(韶关市中医院，广东 韶关 512026)

0 引言

妇科疾病中医诊疗中，注重从养调养肾经、健脾益气角度涵养子宫。益气固冲处方为我院妇科常用方，处方由何首乌、山茱萸、龟甲、党参、续断、黄芪、熟地黄、炙甘草、白芍、茯苓、白术、生牡蛎、菟丝子组成。能治疗妇女多种疾病，如因机体气血不足，气血平衡失稳导致的更年期综合征、月经崩漏、脉象弱、舌苔淡等肾脾双亏所致妇科疾病。从归经气味方面看，本方重点强调肝肾同源、精血相生[1]。通过调节机体内分泌，调控血气运行通路，补气更补血[2]。诸药共奏，效果明显，受到了广大女性广泛欢迎。为更好地提升本处方利用效率，可将其以中成药形式应用于临床。相较于片剂与丸剂，胶囊制剂在药物保存稳定性更高，故本课题组选择以胶囊制剂为益气固冲方的剂型。分别从粉碎工艺、浸膏粉制备、填充粉末流动性考察、混合粉末湿度试验、堆密度检测、胶囊内容为水分测定进行药物成品的考察，并进行中试试验对胶囊制剂制备工艺的稳定性进行分析，现详述如下。

1 一般资料

1.1 材料与仪器

①电子分析天平(AGl35，梅特勒一托利多公司，精度1/10000)。②恒温鼓风干燥箱；(精宏仪器设备有限公司，上海，型号：DHG-9123A[台式])。③真空干燥箱(精其仪器设备有限公司，上海，型号：DZF-6050)。④药检筛(学勤纱筛厂，上海，规格：标准100目)。⑤恒温电热套(越众仪器设备有限公司，上海，型号：PTH。⑥恒温水浴锅(泰斯特仪器有限公司，天津，数显型)；⑦超声波清洗器(美美超声仪器有限公司，昆山，功率 250W，频率 40 k Hz)；⑧紫外可见分光光度计(尤尼柯仪器有限公司，上海，型号：UV-2802)。

1.2 药材选取

共含13味中药：何首乌、山茱萸、龟甲、党参、续断、黄芪、熟地黄、炙甘草、白芍、茯苓、白术、生牡蛎、菟丝子等，均与2015年《中国药典》规定相符。

2 方法

2.1 剂型选择

为减少中药制剂挥发可能，排除片剂、丸剂方式；从降低用药刺激性、服药便捷性方面考虑，胶囊制剂最佳。因胶囊囊壳可有效阻隔空气，能单留出药物储存空间，可防止重要成分与空气发生氧化反应，更能防止受潮；从生产便捷度上看，相较于上述两类方式，胶囊制剂量产效率及生产效率均较高，有助于将药物资源高效利用。

2.2 制备益气固冲药粉

结合本院既往中成药制备经验及预实验，若将13味中药全部入药，所煎制浸膏将呈现出黏稠、难干燥、不易粉碎的现象。故选取适宜煎制，且可满足粉碎工艺开展要求的中药9味，余下3味中药白芍、茯苓、党参则无需处理，可以原药制备生药粉(粗粉)。将煎制浓缩中药浸膏粉+生药粉(粗粉)均匀混合，恒温通风干燥后粉碎即可制备成益气固冲药粉(细粉)。

2.3 制备浸膏粉

预实验结合处方各组分疗效及煎制特点，选取一类药物活性物质最佳提取方案。通过设计正交试验，以最佳出膏率方案为提取方式。称取与处方药材呈倍数地药材(10味药)，加适量水充分没过于药面，煎煮即可。首次煎煮(煮沸)2h，第二次煎煮(煮沸)1.5h，合计煎煮2次。使用药检筛分离中药汁与中药渣，将中药渣药液充分挤压，再次并入中药汁中。随后将制备好的中药汁静置冷却6h，使用100目药检筛将其予以充分过滤，收集过滤后滤液，作为浸膏制备前体；借助相关设备将其予以干燥、粉碎、搅拌后，即可完成浸膏粉制备，胶囊成型工艺所需基础材料制备完成。对制备前与制备后浸膏质量进行计算，可得浸膏得率为28.00%。

2.4 测定干燥粉休止角

取制备生药粉(白芍、茯苓、党参制备而成)+干浸膏粉(余下10味药制备而成)两者混合，并于高压蒸汽消毒确保可入药后，使用恒温干燥箱60℃烘干，反复研磨，制备干燥粉(细粉)。通过测定干燥粉休止角，即可评定药粉流动性是否满足胶囊入药需求。本实验以漏斗固定法测定干燥粉休止角，并通过分析设计不同实验方案类型，优选出具备最佳休止角的处方。

选取3只规格相同的漏斗，由上至下垂直排列，其中最靠近水平线的漏斗低端应距离标识物约1cm距离。将处方药粉从最上端漏斗杯壁处缓慢倒入，直至最低端漏斗所产生圆锥体药沫接触到漏斗低端为止。随后移去漏斗，测量圆锥体参数高度值h，圆底部半径r，按照勾股定理，正余弦定理测算出休止角(á)。本研究共设计6组实验，详细参数见表1。

表1 休止角角度测定分组实验

通过对6组处方休止角角度展开实验数据展开分析，所制备干燥粉休止角均小于40，满足胶囊填充要求，流动性佳。

2.5 测定干燥粉末相对湿度临界值

将6组混合粉末分别进行干燥，置于电子天平内称量重量。本实验用电子天平为万分之一精度，检验结果精度值较高。于干燥箱底部放置铺垫纸，并放置如下物质：硝酸钾、氯化钾、氯化钠、溴化钠、碳酸钾、氯化镁、醋酸钾，各项厚度均为2mm左右。将样品均置于25℃恒温环境内，各组样本吸湿率均有所差异，其中硝酸钾吸湿率比值为37.714%、氯化钾24.556%、氯化钠16.884%、溴化钠10.763%、碳酸钾8.154%、氯化镁7.043%、醋酸钾6.457%，与环境湿度间的关系详见表2。做一吸湿百分率与环境温度相关的函数平衡曲线，两者相交临界温度为65%，详见图1。

表2 测定干燥粉末相对湿度临界值数表(%)

图1 吸湿平衡曲线

2.6 测定干燥粉堆密度

取一5mL量杯，加入干燥粉至5mL刻度线处，按照公式计算粉末平均堆密度[3]。最终计算结果为0.550g/mL。根据2.2中28%的浸膏得率，结合患者服药频次与服药剂量关系，计算胶囊理论注药量。本研究中共获得2类胶囊，0号胶囊(V=0.690mL)与1号胶囊(V=0.660mL)。带入密度值公式中计算0号胶囊与1号胶囊理论装分别为0.380g与0.363g。查阅胶囊制剂(散装)填充标准可知，剂量差异在±0.75%范围内均可。故可选择1号胶囊作为中试试验样本。

2.7 测定填充物水分含量

依照第四版《中国药典》0832水分测定法测定胶囊内容物水分，设计三组平行实验，每组检测3次，统计各批次水分测定平均值，详见表3。

表3 胶囊内容物水分测定结果及其平均值(%)

对胶囊内容物水分数据展开比对，三批次胶囊内容物水分含量均<9%，与《中国药典》中，符合胶囊制剂水分限制规定。

2.8 益气固冲胶囊成品制备

取高温蒸汽消毒后的粗粉(白芍、茯苓、党参)与干浸粉膏粉均匀混合，置于60°恒温干燥箱内完全干燥，研磨成细粉后、分装干燥，装入囊壳中即可完成制备。

2.9 中试试验验证益气固冲胶囊制备质量

见表4。

表4 中试试验验证益气固冲胶囊制备质量

3 小结

通过分析益气固冲胶囊各处方制备特性，发现白芍、茯苓、党参三味中药不适用于煎煮，故选择制备为中药粉；余下10味中药材：何首乌、山茱萸、龟甲、续断、黄芪、熟地黄、炙甘草、白术、生牡蛎、菟丝子满足煎煮要求，可将其混合制备为浸膏，恒温干燥后，研磨也可制成药粉。将两者药粉充分混合，即可制备出胶囊制剂内容物。极大地提升了胶囊制剂药物的使用度[4]。通过中试试验验证本制备方式可行性高，可于院内广泛推广应用。本研究不足之处在于制剂质量标准需予以深究，可在后续研究中不断完善。

综上，本院应用的益气固冲胶囊制剂制备工艺可靠性高，具备服用方便、易于携带、便于储存能长时间保证用药效果。