四妙清瘟败毒饮加减治疗儿童EB病毒相关传染性单核细胞增多症临床研究*

孙晓旭，李向峰，马淑霞

河南中医药大学第一附属医院，河南 郑州 450001

传染性单核细胞增多症（infectious mononucleosis，IM）是EB病毒感染引起的单核巨噬细胞系统急性增生性传染性疾病，主要发生于学龄及学龄前儿童［1-2］，临床可见急性发热、咽峡炎、颈部淋巴结肿大、肝脾肿大及外周血中异型淋巴细胞增高等症［3］。西医对本病无特殊有效治疗方法，且目前对儿童IM的抗病毒治疗存在争议。有学者认为，IM是EB病毒感染后机体免疫功能紊乱而引发的一种免疫反应，抗病毒药物具有较强的不良反应，不宜用于治疗IM。所以，目前临床对此病主要以对症支持治疗为主［4-8］。

本课题组在临床中根据儿童EB病毒相关IM的主要临床表现，发现此类患儿多表现为气血两燔、热毒炽盛，临证时多将清瘟败毒饮与四妙散加减化裁为四妙清瘟败毒饮用于治疗儿童EB病毒相关IM，多获良效，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料选取河南中医药大学第一附属医院中西医结合儿童医院2019年1月至2020年12月收治的符合纳入标准的70例IM患儿为研究对象，按照随机数字表法分为对照组和治疗组，每组各35例。对照组男21例，女15例；年龄（4.57±2.30）岁；病程（5.23±3.01）d。治疗组男20例，女15例；年龄（4.60±2.60）岁；病程（4.97±2.98）d。两组IM患儿年龄、性别、病程等一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

1.2 诊断标准

1.2.1 西医诊断标准 参照《实用儿科学》［9］中关于传染性单核细胞增多症的诊断标准。

1.2.2 中医诊断标准 参照《中西医结合儿科学》［10］中传染性单核细胞增多症患儿的诊断标准，且辨证为热毒炽盛证。

1.3 病例纳入标准①符合西医临床诊断为IM的患儿；②符合中医综合辨证特点为热毒炽盛证的IM患儿；③患儿家长知情同意并签署知情同意书，同时能够遵守医嘱并做到定期复诊；④经临床诊断确定无严重的心、脑、肾及循环、神经系统损害的患儿。

1.4 病例排除标准①不符合上述诊断标准；②年龄＞14岁；③伴有心、肝、肾液等全身病变者；④接受过糖皮质激素及其他免疫抑制剂治疗的患儿；⑤入组后出现不良反应而不能继续用药；⑥家长或患儿依从性差者。

1.5 治疗方法

1.5.1 对照组 给予更昔洛韦注射液（南京海辰药业股份有限公司，批号：国药准字H20050156）10 mg·kg-1·d-1，分2次静脉滴注。若患儿合并急性扁桃体炎，可使用青霉素，但忌用氨苄西林，避免出现药物相关性皮疹。若出现持续高热不退，可应用非甾体抗炎药（布洛芬混悬液或对乙酰氨基酚）退热。若合并脾肿大，应避免剧烈运动，以免出现脾破裂。治疗1周后复查指标以评定疗效。

1.5.2 治疗组 在对照组的基础上联合四妙清瘟败毒饮加减治疗，具体药物组成：石膏30 g，知母10 g，桔梗6 g，金银花10 g，玄参10 g，水牛角15 g，黄芩10 g，生地黄10 g，牡丹皮10 g，柴胡12 g，当归10 g，夏枯草10 g，赤芍10 g，连翘10 g，甘草6 g。颈部淋巴结肿大明显者加浙贝母、猫爪草各10 g；热甚者加柴胡12 g；咽喉溃烂者加射干6 g；大便秘结者加生大黄3 g。6岁以下儿童用上方2/3量，可给予中药单味配方颗粒，每日1剂，每日2次，适量水冲服。治疗1周后复查指标以评定疗效。

1.6 观察指标

1.6.1 中医证候积分 比较两组患儿治疗前后中医证候积分变化情况，根据患儿腹胀、口渴、纳呆、大便、肢体困重、恶心、呕吐、身热等证候进行评分，轻度计为1分，中度计为2分，重度计为3分。

1.6.2 临床症状缓解时间 记录两组患儿咳嗽时间、发热时间、咽峡炎、淋巴结、肝脾大缓解时间。

1.6.3 实验室指标 比较两组患儿治疗后获得性免疫应答反应相关指标（CD4＋、CD8＋、CD4＋/CD8＋）、肝功能［丙氨酸氨基转移酶（alanine transaminase，ALT）、天冬氨酸氨基转移酶（aspartateaminotransferase，AST）］、异常淋巴细胞比率及EBDNA变化情况。

1.7 疗效判定标准显效：临床症状和体征明显好转，证候积分减少率≥70%；有效：临床症状和体征好转，证候积分减少率50%～70%；无效：临床症状和体征无改善或加重，证候积分减少率＜50%。

证候积分减少率＝（治疗前积分-治疗后积分）/治疗前积分×100%

有效率＝（治愈＋有效）/n×100%

1.8 统计学方法所有数据采用SPSS 19.0统计学软件，计量资料结果以均数±标准差（±s）表示，组间比较用t检验，计数资料用χ2检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组IM患儿临床疗效比较治疗组有效率为94.28%，对照组有效率为80.00%，两组患儿有效率比较，差异具有统计学意义（P＜0.05），见表1。

表1 两组IM患儿临床疗效比较

2.2 两组IM患儿治疗前后中医证候积分比较两组患儿治疗后中医证候积分低于本组治疗前，治疗后治疗组低于对照组，差异具有统计学意义（P＜0.05），见表2。

表2 两组IM患儿治疗前后中医证候积分比较 （±s，分）

表2 两组IM患儿治疗前后中医证候积分比较 （±s，分）

注：与本组治疗前比较，*P＜0.05；与对照组治疗后比较，△P＜0.05

组别 n 治疗前 治疗后对照组 35 19.37±5.29 16.23±8.51*治疗组 35 20.06±5.12 11.26±5.84*△

2.3 两组IM患儿临床症状缓解时间比较治疗组患儿发热、咽峡炎、颈部淋巴结、肝脾肿大好转等时间短于对照组，差异具有统计学意义（P＜0.05），见表3。

表3 两组IM患儿临床症状缓解时间比较 （±s，d）

表3 两组IM患儿临床症状缓解时间比较 （±s，d）

注：与对照组比较，*P＜0.05

组别 n 退热时间 咽峡炎改善 淋巴结减小 肝缩小 脾缩小对照组 35 4.40±1.63 1.26±1.20 3.77±1.51 2.74±1.51 2.80±2.07治疗组 35 3.29±1.34* 0.74±1.30* 2.80±0.99* 1.66±1.78* 1.77±1.51*

2.4 两组IM患儿治疗后实验室指标比较治疗后治疗组CD4＋、CD4＋/CD8＋、ALT、AST高于对照组，CD8＋、异常淋巴细胞比率、EBDNA低于对照组，差异具有统计学意义（P＜0.05），见表4。

表4 两组IM患儿治疗后实验室指标比较 （±s）

表4 两组IM患儿治疗后实验室指标比较 （±s）

注：与对照组比较，*P＜0.05

组别 n CD4＋/% CD8＋/% CD4＋/CD8＋ 异常淋巴细胞比率/% ALT/U·L-1 AST/U·L-1EBDNA对照组35 29.14±4.51 50.21±7.02 0.59±0.13 7.51±5.52 39.54±3.8 37.14±13.6 0.37±0.05治疗组35 32.28±5.03*44.70±5.91*0.74±0.18* 4.74±3.67 43.54±8.3*45.72±16.5*0.11±0.03*

3 讨论

传染性单核细胞增多症是一种由EB病毒感染引起的全身免疫异常性疾病，临床表现为发热、咽峡炎、淋巴结肿大、肝脾肿大；实验室检查表现为外周血中异型淋巴及T淋巴细胞、肝功能异常等［11-13］。EB病毒阳性的IM患儿体内B淋巴细胞随着疾病的进展而在血液中大量增殖，同时表达大量的特异性抗原分子，进而诱导机体固有免疫应答和获得性免疫应答反应，促进机体对EB病毒的免疫清除［14-16］。机体免疫状态不同，IM患儿疾病的转归和预后亦不同，多数IM患儿经治疗后可获痊愈，但若患儿免疫功能低下或免疫缺陷时候，部分IM患儿可进展为慢性活动性EB病毒感染、EB病毒相关性嗜血细胞性淋巴组织细胞增生症或X连锁淋巴增值综合征，甚至是肿瘤性疾病［17-18］。EB病毒侵袭人体细胞后，被感染的B淋巴细胞表面抗原可生成EB病毒特异性抗原，患儿体内的T淋巴细胞免疫应答转化为CD8＋T杀伤细胞，进一步杀死感染的B淋巴细胞则达到有效清除EB病毒的目的，从而使IM患儿的临床症状逐渐好转乃至痊愈［19-20］。婴幼儿不能对EB病毒产生充分的免疫应答反应，在临床中很少见到婴幼儿时期的IM典型病例［21］。IM患儿体内免疫细胞表面可同时表达正性刺激因子和免疫抑制因子，两者相互作用维持IM患儿机体免疫应答反应和免疫耐受。因此，患儿机体的免疫应答反应在EB病毒清除过程中有着非常重要的作用［22］。

中医古籍文献中并无传染性单核细胞增多症病名的记载，但温病学的“温病”症状符合传染性单核细胞增多症的临床表现：如发热、咽红、烂乳蛾、肝脾肿大、浅表淋巴结肿大、偶有皮疹、舌质红、脉数等。中医认为小儿为“纯阳之体”，《河间六书·小儿论》曰：“大概小儿病在纯阳，热多冷少。”叶天士曰：“小儿热病最多者，以其体质属阳，六气着人，气血皆化为热。”小儿脏腑娇嫩，体质为阳，气血未足，感受外邪易从火热［23］。患儿感受温热火毒之邪，通过卫、气、营、血侵袭人体，热邪在卫则表现为发热鼻塞等表证；邪在卫外不解进而入里则入气分，气分郁热则见高热、烂乳蛾等症；热入营血，痰热火毒流入经络脏腑则可见痰核瘰疬、咳嗽痰喘等症；温热火毒郁积脏腑则出现肝脾肿大；热毒迫入营血发于肌肤则表现为皮疹［24-25］。课题组所在团队认为本病病机为热、毒、痰、瘀，辨证的关键是依据温病学的卫、气、营、血进行辨证。

现代实验研究发现，清瘟败毒饮具有解热、拮抗血小板凝聚、抗菌、抗病毒、保肝、抗炎、镇痛、镇静、解毒、强心、利尿等药理作用［26］。邢聪等［27］研究发现，清瘟败毒饮能提高T淋巴细胞亚群并能改善机体的细胞免疫功能。四妙清瘟败毒饮中生地黄、玄参清热凉血、养阴生津；水牛角、牡丹皮热凉血、解毒化瘀；当归养血活血、行气止痛、祛瘀生新；桔梗、赤芍可清热利咽、散瘀活血；金银花清热解毒、凉血化瘀，与连翘合用则可疏风清热、透热以达表；柴胡、黄芩二药合用可升轻降浊，既调肝脾之气机，又可透表泄热；夏枯草活血软坚可破症散瘿结气对患儿肝脾肿大、浅表淋巴结肿大有较好的缓解作用。诸药合用，共奏清热泻火、解毒凉血、化瘀消结止痛之功。

本研究结果显示，治疗组患儿的住院期间发热时间短于对照组，ALT、AST、CD4＋、CD4＋/CD8＋高于对照组明显升高，CD8＋、异常淋巴细胞比率低于对照组，差异具有统计学意义（P＜0.05），说明其可能通过改善患儿体内获得性免疫应答而达到治疗目的。

综上所述，四妙清瘟败毒饮加减治疗儿童EB病毒相关IM，可提高患儿获得性免疫应答反应，改善中医证候，缩短临床症状改善时间。