“增高针”的来龙去脉

南方周末记者 封聪颖

2020年11月6日，上海2020进博会展出的诺泽重组人生长激素注射液。

人民视觉❘图

★生长激素最初从人类脑垂体中提取，当时仅用于治疗患有严重生长激素缺乏症的儿童。直到1980年代，科学家才通过基因重组技术得以合成生长激素。

“如果他的骨骺已经闭合了，给他开生长激素，这就等于前面有一堵墙，还在拼命地踩油门，这不是车毁人亡吗？”

长春高新在股市中被冠以“东北茅台”的称号，可见生长激素产品利润空间之大。2018年至2020年，长春高新的基因工程/生物类产品的毛利率均超过90%。

2021年8月4日，新华社刊发的一篇报道指出，近年来，医学上主要用于矮小症的“增高针”治疗悄然兴起。所谓“增高针”其实就是注射生长激素。专家认为，生长激素有被滥用的苗头，可能带给使用者内分泌紊乱、股骨头滑脱、脊柱侧弯等健康风险。

8月5日开盘，国内生长激素市场的龙头企业长春高新（000661.SZ）跌停，最终跌幅为10%，市值一天蒸发逾120亿元。业内另一上市公司安科生物（300009.SZ）的市值也一日跌去26亿元。

当天，长春高新和安科生物均在投资者互动平台回应称，生长激素产品经过几十年的临床应用，证明了产品的安全有效性，且公司相关产品均销售至符合法规要求的医疗机构。

生长激素最初从人类脑垂体中提取，当时仅用于治疗患有严重生长激素缺乏症的儿童。直到1980年代，科学家才通过基因重组技术得以合成生长激素。

此后，生长激素进入商业化阶段，适应症范围也不断扩大。国内的生长激素市场在二十多年前起步。西部证券在2020年6月发表的研报中指出，2019年中国生长激素市场规模为60亿元，预计到2024年有望超过150亿元。

长春高新在股市中被冠以“东北茅台”的称号，可见生长激素产品利润空间之大。2018年至2020年，长春高新的基因工程/生物类产品的毛利率均超过90%。

来自太平洋彼岸的生长激素，在中国为何会被滥用？

“有一堵墙，就不能再踩油门”

二十多年前，在北京协和医院内分泌科，金自孟教授在现代内分泌学奠基人之一史轶蘩教授的指导下，往患者身上注射了国内第一针生长激素。

这一针生长激素是舶来品。北京协和医院内分泌科主任医师、垂体-性腺学组负责人伍学焱教授从1993年开始关注生长激素。他向南方周末记者回忆，1990年代，国外的生长激素产品就已进入中国，北京协和医院是国内最早使用生长激素的医院。

半个多世纪前，美国的研究者Raben MS首次从人类脑垂体中分离生长激素，并报告了生长激素对人类生长的影响。由于来源稀缺、产量少，生长激素最初仅被用于严重生长激素缺乏症的治疗上。

“一个儿童一年的生长激素用量，大约需要100具尸体的脑垂体。”伍学焱说。

公开信息显示，1985年春天，美国四名年轻人因为注射了人类脑垂体制成的生长激素，均患上疯牛病死亡。当年10月，美国FDA迅速批准了一家生物制药公司进行重组人生长激素的销售。

此后，人源生长激素被彻底抛弃。随着重组人生长激素的不断改良，适应症范围也得以逐步扩大。

美国FDA官网显示，从1985年至2007年，FDA批准了生长激素缺乏症、慢性肾功能不全、Turner综合征、Prader Will综合征、小于胎龄儿、特发性矮小、SHOX基因缺乏、Noonan综合征以及成人生长激素缺乏症等十余种适应症。

在国内，各家生物制药公司正在加快申请适应症。比如，截至2021年7月，安科生物共有7个适应症获批，其中“重度烧伤治疗”为中国特有的适应症。

为规范医疗行为，国家卫生健康委从2009年起印发临床路径，并不断修订。其中，《矮小症临床路径（2019年版）》仅明确指出“诊断生长激素缺乏症者给予生长激素治疗”，对于生长激素的适用治疗范围没有更多的解释。

该文件提到，治疗方案的选择还可以参考中华医学会儿科学分会内分泌遗传代谢学组在2013年制定的《基因重组人生长激素儿科临床规范应用的建议》（下称“《建议》”）。

《建议》显示，国内儿科常见的可用生长激素治疗的内分泌遗传病为生长激素缺乏征、特发性矮小、小于胎龄儿、Turner综合征、Prader Will综合征和Noonan综合征。

参与该《建议》审定的主要人员、华中科技大学同济医学院附属同济医院儿科系主任罗小平教授告诉南方周末记者，在临床实际诊疗过程中，可能会有“超说明书”的应用，即国外批准的某项适应症国内已经完成临床试验或具备大量循证证据，尽管尚未正式获批适应症，但可能在临床治疗中应用，这也是全世界范围内都存在的现象。目前国内儿童生长激素临床应用的共识或建议与国际上完全同步，国内专家也多次参与相关国际指南共识的制定。

罗小平表示，生长激素作为儿科内分泌领域最重要的治疗药物之一，又是一种有严格适应症的处方药，应该由具备较完整的专业基础知识和临床经验的儿科内分泌专科医生使用，以确保诊断、评估、治疗和随访监测等环节的规范和专业性。

据罗小平介绍，在美国，从医学院毕业的学生完成了住院医生规培以及专科医生规培后，才能取得专科医生的资质。

目前在国内，这套体系正在完善中。原国家卫生计生委等八部门已在2016年联合印发《关于开展专科医师规范化培训制度试点的指导意见》。根据指导意见，国家选择若干有重大需求且条件具备的专科启动试点，力争到2020年在全国范围初步建立专科医师规范化培训制度。

业内的共识是，对前来就医的患者，应审慎地使用生长激素。“如果他的骨骺已经闭合了，给他开生长激素，这就等于前面有一堵墙，还在拼命地踩油门，这不是车毁人亡吗？”伍学焱说。

《矮小症临床路径（2019年版）》亦划出了一条红线：生长激素禁用于骨骺闭合的患者、有肿瘤进展症状的患者。《矮小症临床路径（2019年版）》适用于诊断为身材矮小症的患者，即身高处于同种族、同年龄、同性别正常健康儿童生长曲线第3百分位数以下，或低于2个标准差者。

骨骺是判断生长情况的一个指标。医学上可以通过测骨龄来判断骨骺是否闭合。

双重监管

重组人生长激素获批后，国际上出现了各类监控生长激素疗效和安全性的数据库，比如美国国家生长协作研究（NCGS）数据库、辉瑞国际生长（KIGS）数据库、澳大利亚和新西兰生长数据库（Ozgrow）。

这些数据库成为国内外研究的重要资料来源。2011年，北京协和医院内分泌科一位从医逾20年的教授在《中国医学科学院学报》发表论文。该篇论文依据对国际多个数据库的分析，探讨了生长激素在治疗儿童生长激素缺乏症和特发性矮小中的不良反应。

研究结果显示，生长激素的安全性总体较好，主要不良反应为水钠潴留、良性颅内高压、脊柱侧凸、股骨头滑脱、胰岛素敏感性下降、继发肿瘤发生的危险性升高等，但总体发生率较低。

罗小平表示，中华医学会儿科学分会内分泌遗传代谢学组（CSPEM）也于2017年建立了CSPEM生长发育研究数据库，对国内使用生长激素的病例进行监测，数据库主要用于学术研究及交流。2014年国内长效针剂上市后，学组对超过3000个病例进行了4期临床试验以及长期随访，记录包括诊疗过程、不良事件等数据，至今仍在进行。这是国际上对长效生长激素治疗最长期及最大样本量的临床随访观察。

此外，中国从1999年起实行药品不良反应报告制度。最新的《药品不良反应报告和监测管理办法》指出，药品生产、经营企业和医疗卫生机构必须指定专（兼）职人员负责本单位生产、经营、使用药品的不良反应报告和监测工作，每季度报告一次。

其中，国家药品不良反应监测中心承办全国药品不良反应监测技术工作，包括收集、评价、反馈和上报全国药品不良反应报告资料等。截至2021年7月底，国家药品不良反应监测中心官网公布的77期“药品不良反应信息通报”中，暂未涉及生长激素。

目前，由于其特殊性，生长激素受到双重监管。作为处方药，必须凭执业医师处方购买使用。此外，生长激素属于肽类激素，是兴奋剂目录中所列物质之一。

根据《反兴奋剂条例》，蛋白同化制剂、肽类激素的生产企业只能向医疗机构、符合该条例第九条规定的药品批发企业和其他同类生产企业供应蛋白同化制剂、肽类激素。此外，根据《药品经营质量管理规范》，肽类激素属于国家有专门管理要求的药品，应当严格执行国家有关规定。

长春高新在2021年5月接受投资者调研时表示，目前公司生长激素大概30%以下在公立医院销售，70%以上在其他合作医疗机构销售，并预计未来在民营医疗机构销售占比会进一步提升。

8月10日，长春高新董事会办公室向南方周末记者表示，上述差距的产生主要为患者在大型公立医院检查诊断确诊后，到民营医疗机构开具处方、取药。

长春高新进一步解释称，因大型公立医院受到“药占比”等考核指标的限制，对于生长激素等价格相对较高的产品，大型公立医院每次开药量通常较少，无法满足患者的用药需求。此外，许多公立医院受药品招标采购等政策的影响，仅可提供生长激素的部分剂型、规格药品，而民营医疗机构在采购方面受到的政策限制相对较少，能为患者提供剂型、规格更为齐全的药品。

长春高新强调，除了符合法律法规的要求，金赛药业对民营医疗机构的资质要求为其《医疗机构营业许可证》上的“诊疗科目”项需载明相应的科目。

但医疗机构中仍出现过违规使用生长激素的问题。

2014年，据多家长沙媒体报道，长沙雨花区侯家塘社区卫生服务中心存在乱开生长激素处方的现象。此后，原长沙市卫生局通报称，涉事社区服务中心因不具备采购和使用儿童生长激素的服务功能和执业范围，已责令其停止采购和使用。

百亿市场里的玩家

根据西部证券的研报，2019年中国生长激素市场规模已达到60亿元，预计到2024年有望超过150亿元。金赛药业在国内生长激素市场中占比超七成，是市场占有率第一的公司。

不过，金赛药业并不是国内最早涉足生长激素市场的厂家。

经济学家厉以宁主编的《中国股票上市公司(1990-1993)》一书介绍，1992年，珠海经济特区恒通置业股份有限公司（下称“恒通置业”）和中科院上海细胞生物学研究所签订了技术转让和长期合作的合约，并成立了珠海恒通生物工程制药公司（下称“恒通生物”），恒通置业持股100%。

这个时期，国内还诞生了安科生物和上海联合赛尔两家生产生长激素的公司。

合作8年后，恒通生物却与上海细胞所打起官司。一份出自上海市高级人民法院的二审民事判决书显示，根据合同约定，上海细胞所向恒通生物转让的“人生长素”技术仅供后者使用，但恒通生物于1988年9月和上海海济医药生物工程有限公司（下称“上海海济”）签订合同，对上述技术进行了扩散、转让和泄密。

最终，上海细胞所与恒通生物、上海海济达成和解。2000年，上海细胞所将有关“人生长素”技术的知识产权使用权转予上海海济。

天眼查显示，目前恒通生物和上海海济已经注销。不过，上海海济的法定代表人王元林在2004年南下广东省中山市，成立了中山海济医药生物工程股份有限公司。2015年，该公司被北大未名集团并购，现为中山未名海济生物医药有限公司（下称“未名海济”），王元林也于2014年退出公司。未名海济在接受南方日报记者采访时透露，公司市场占有率为4%，在国产品牌中排第三，2018年销售额已破亿元。

▶下转第12版