复方苦参注射液联合FOLFOX化疗方案治疗结直肠癌的药物经济学评价

王亚芹，赵成龙，王 丽，付中华，左兴盛，李 坤，马培志

(河南省人民医院药学部，郑州 450003)

结直肠癌是临床常见的消化道恶性肿瘤，由于病灶隐蔽，早期无明显临床症状，导致确诊时多数已是晚期，错失了最佳手术机会，只能选择药物保守治疗。很多中药注射液被证实具有抗癌减毒的功效[1]，通过联合放化疗在癌症的治疗中得到了广泛的应用。复方苦参注射液(compound kushen injection,CKI)是临床上应用比较广泛的一种利湿清热、凉血解毒、止痛散结的中药注射剂，临床中可联合放化疗方案用于多种恶性肿瘤，如结直肠癌、胃癌、肺癌、乳腺癌等的治疗[2-4]。本研究旨在研究CKI联合FOLFOX化疗方案的经济性，为CKI的临床应用提供参考。

1 资料与方法

1.1 纳入标准

1.1.1研究类型

国内外公开发表的随机对照研究，语种限于中文和英文，不论是否使用盲法均纳入。

1.1.2研究对象

经病理学或细胞学确诊为结直肠癌的患者。

1.1.3干预措施

对照组患者给予FOLFOX化疗方案，试验组患者在FOLFOX化疗方案基础上给予CKI。

1.1.4结局指标

结局指标包括客观缓解率、疾病控制率和生活质量改善率。按照世界卫生组织(WHO)实体瘤近期疗效指标和实体瘤疗效评价标准(response evaluation criteria in solid tumors,RECIST)要求，对接受FOLFOX化疗方案联合或不联合CKI治疗结直肠癌的患者进行疗效评价。评价指标包括：完全缓解(complete response,CR)、部分缓解(partial response,PR)、疾病稳定(stable disease,SD)和疾病进展(progressive disease,PD)。其中，客观缓解率=(CR+PR)/(CR+PR+SD+PD)×100%；疾病控制率=(CR+PR+SD)/(CR+PR+SD+PD)×100%。生活质量评价根据卡氏(KPS)评分而定：① 改善：KPS评分增加10分以上者。② 减退：降低10分以上者。③ 稳定：治疗前后KPS评分改变不超过10分者，生活质量改善率=改善/(改善+稳定+减退)×100%。

1.2 排除标准

① 除FOLFOX化疗方案和CKI以外，还接受其他中医药或放化疗的研究。② 结直肠癌术后化疗。③ 包括合并其他恶性肿瘤患者的研究。④ 不包含主要评价指标的研究。

1.3 文献检索

以“复方苦参注射液”“岩舒”“FOLFOX”“大肠癌”“结肠癌”“直肠癌”“结直肠癌”“Compound kushen injection”“Yanshu”“Colon cancer”“Colorectal cancer”“Rectal cancer”“Colorectal carcinoma”等为关键词，计算机检索Pubmed、EM-BASE、万方和中国知网数据库，检索方式为自由词和主题词结合检索。检索时间截至2020年11月15日。

1.4 文献筛选、资料提取和质量评价

由2位研究者采用背对背的形式对文献进行筛选、资料提取和质量评价。文献筛选分为初筛和全文筛选，初筛的目的是通过阅读文献题目和摘要初步排除不合格的文献。全文筛选主要通过阅读全文，结合入排标准，决定文献是否纳入。对纳入的文献进行数据提取，包括纳入文献的基本信息(如文献名称、作者、发表时间等)、研究对象特征(如年龄、样本量等)、干预措施和评价指标等。采用Cochrane风险偏倚评估工具对文献的偏倚风险进行评估。

1.5 Mate分析和发表偏倚分析

利用RevMan 5.3对提取的数据进行定量统计分析。由于各研究采用的FOLFOX治疗方案和CKI的用法用量差别较大，因此本研究采用随机效应模型进行分析，二分类变量结果以风险比(relative risk,RR)和95%置信区间(95%CI)表示。采用倒漏斗图对纳入的文献进行发表偏倚分析。

1.6 成本的识别和计量

本研究从医疗卫生体系的角度出发，计算在治疗过程中产生的直接医疗成本，包括药物成本、住院成本、护理成本、检查检验成本、监测和治疗不良反应成本等。本研究所涉及两组患者的基本情况相近，在治疗过程中进行的营养支持、住院、护理、检验检查以及治疗途径等相同，因此本研究中的成本仅包括FOLFOX化疗方案和CKI的药物治疗成本以及不良反应的监测和治疗成本。药物治疗成本与不良反应监测和治疗的成本数据以本院的收费标准为依据。

1.7 药物经济学评价方法

临床效果数据(即临床有效率)来源于对所纳入文献进行Meta分析所得到的疾病控制率，并以Meta分析结果中各研究所占的权重对指标进行加权处理。将临床有效率与成本数据相结合，进行药物经济学评价。当试验组和对照组的临床有效率有统计学差异时，采用成本-效果分析法；当两者无统计学差异时，则采用最小成本分析法。

1.8 敏感性分析

本研究采用单因素敏感性分析的方法对可能影响结果稳定性的一些因素，如药品价格、药物用量、治疗周期和不良反应发生率等成本影响因素，以及临床有效率等进行敏感性分析。

2 结果

2.1 文献筛选结果和纳入文献的基本特征

本研究通过数据库共检索到978篇相关文献，经过对文献进行初筛和全文筛选，最后共有23篇文献纳入[5-27]，筛选过程见图1。23篇文献共包含868例应用FOLFOX化疗方案进行治疗的结直肠癌患者和880例应用FOLFOX联合CKI进行治疗的患者，所纳入文献的基本特征见表1。

表1 纳入文献的基本特征

(续表)

2.2 文献质量评价结果

本研究所纳入的文献几乎未提及随机序列产生、分配方案隐藏以及是否对研究者和受试者实施盲法，也未对结果数据的完整性和是否选择性报告研究结果进行描述，因此所纳入文献质量不高。

2.3 Meta分析结果

2.3.1客观缓解率和疾病控制率

共22篇文献报道了客观缓解率和疾病控制率，见图2和图3。

图2 两组患者客观缓解率的Meta分析森林图

图3 两组患者疾病控制率的Meta分析森林图

各研究之间无统计学差异(I2=0%,P=0.49;I2=10%,P=0.33)，但由于各研究间采用的FOLFOX和CKI进行治疗的方案多样化，因此采用随机效应模型进行分析。Meta分析结果显示，试验组患者的客观缓解率和疾病控制率均高于对照组[RR=1.43,95%CI(1.31,1.56),P<0.000 01;RR=1.11,95%CI(1.07,1.15),P<0.000 01]。

2.3.2生活质量改善率

共计11篇研究报道了生活质量改善率，见图4。各研究间无统计学差异(I2=0%,P=0.88)，但由于各研究间的治疗方法多样化，因此采用随机效应模型进行分析。Meta分析结果显示，试验组患者的生活质量改善率高于对照组，具有统计学差异[RR=1.90,95%CI(1.60,2.26),P<0.000 01]。

图4 两组患者生活质量改善率的Meta分析森林图

2.3.3不良反应变化

本文对常见的不良反应包括恶心呕吐、腹泻、白细胞减少、血小板减少、贫血、周围神经毒性、肝肾功能异常等，收集并采用随机效应模型进行分析。Meta分析结果显示，试验组的恶心呕吐、腹泻、白细胞减少、血小板减少、贫血、周围神经毒性和肝功能异常发生率低于对照组，具有统计学差异。见表2。

表2 不良反应Meta分析结果

2.4 发表偏倚分析

对23篇纳入的研究进行发表偏倚分析，见图5。倒漏斗图显示仅1项研究落在倒漏斗图的范围外，其余均落在范围内；且基本位于对称线的两侧，提示不存在明显的发表偏倚。图中大部分点落在倒漏斗的中上部，说明各研究的标准误差小，准确性高。

图5 纳入文献的倒漏斗图

2.5 药物经济学评价

2.5.1成本计量结果

计算FOLFOX化疗方案的成本时，选择临床上较为常用的FOLFOX6方案(OXA 100 mg/m2静脉滴注2 h，d 1；CF 400 mg/m2静脉滴注2 h，d 1；5-FU 400 mg/m2静推，d 1； 5-FU 2400～3000 mg/m2持续静注46 h)，体表面积按1.6 m2计算。CKI的治疗成本选择20 ml/d，每周期连续使用10天计算成本。FOLFOX化疗方案和CKI每周期的药物治疗成本计算方法见表3。

表3 主要治疗药物的用法用量和成本计算

为监测不良反应，每进行一个化疗周期前后均进行1次血常规和血生化检查，按照本院的收费标准，血常规20.00元/次，血生化100.9元/次计算每周期不良反应监测成本。不良反应的治疗依据本院常规处理过程，由此得到不良反应处理方式和成本(见表4)。单周期人均药品不良反应的处理成本=该不良反应的治疗成本×不良反应发生率，各常见不良反应发生率(见表5)由Meta分析结果进行加权后得到。按照化疗周期数为4，计算两组的成本(见表6)。

表4 常见不良反应处理方法及成本计算 元

表5 常见不良反应发生率 %

2.5.2成本-效果分析

根据各研究在Meta分析中所占的比重(见图3)，对其临床有效率进行加权，得到试验组和对照组的临床有效率分别为67.50%和49.30%。由于CKI联合FOLFOX方案的治疗效果优于单用FOLFOX方案，因此采用成本-效果分析进行经济学评价。结果显示两组的ICER为126.34。即与单用FOLFOX方案进行治疗相比， 使用CKI联合FOLFOX

表6 试验组和对照组的成本计算 元

方案进行治疗时每增加一个单位，成本增加126.34元，见表7。即应用联合治疗方案多治疗1个患者且达到短期有效的成本为12 634元，按照2019年我国人均GDP约为67 241元(10 276美元)计算，CKI联合FOLFOX方案治疗结直肠癌达到有效，其成本是易于被患者接受。

表7 成本-效果分析结果

2.6 敏感性分析结果

本研究采用单因素敏感性分析的方法对可能对结果产生影响的一些因素进行敏感性分析。因成本-效果分析结果显示CKI联合FOLFOX方案具有经济性，因此在进行敏感性分析时仅考虑使ICER增大的因素，以考察结果的稳定性。结直肠癌晚期患者一般可应用FOLFOX方案达到12个周期，因此本研究设定周期数的上限为12；根据系统评价的结果发现，CKI的日剂量最大值为40 ml，因此设定其日剂量上限为40 ml；为研究CKI药品价格对结果的影响，将CKI价格上调20%进行敏感性分析；因进行Meta分析时大部分文献均未采用盲法和随机方法，可能对结果产生偏倚，因此将两组不良反应处理成本和临床有效率的差值下调50%进行敏感性分析。经敏感性分析，CKI联合FOLFOX方案结果是稳定的(见图6)。

图6 单因素敏感性分析结果

3 讨论

本研究对CKI联合FOLFOX方案和单独FOLFOX方案治疗结直肠癌的经济性进行了评价。Meta分析结果发现，与单独FOLFOX方案治疗相比，联合治疗方案的客观缓解率、疾病控制率和生活质量改善率提高，不良反应发生率降低。成本-效果分析结果显示CKI联合FOLFOX方案治疗结直肠癌是易于被患者接受的，且经敏感性分析结果稳定。

CKI已被证实对包括肠癌、胃癌、肺癌、肝癌等多种肿瘤有抑制作用[29]，其可能通过改变线粒体膜电位[30]、阻滞肿瘤细胞周期[31-32]、抑制肿瘤细胞增殖和促进肿瘤细胞凋亡，以及通过调节人体的免疫平衡发挥抗肿瘤作用[33-34]。CKI在联合放化疗时可增加肿瘤细胞对治疗的敏感性及减轻放化疗引起的白细胞下降、肝功能异常等不良反应[29]，其作用机制可能与抑制IL-2和IL-10等炎症因子，提高淋巴细胞CD3+和CD4+等水平以及降低氧自由基的产生等有关[35]。本研究经过Meta分析发现CKI联合FOLFOX化疗方案的客观缓解率、疾病控制率和生活质量改善率较单用FOLFOX化疗方案提高，这与文献报道一致[36-40]。

虽然CKI联合放化疗抑制肿瘤的临床疗效已被证实，但从卫生经济学角度出发，评价其经济性的报道并不多。熊芬等[28]基于Meta分析对CKI联合放疗治疗恶性肿瘤骨转移的经济学进行了评价，结果发现联合治疗具有较好的经济性。有研究对CKI联合肝动脉灌注化疗栓塞治疗肝癌的经济性进行分析发现，联合治疗的疗效和成本均是易于被患者接受的[41]。本研究发现CKI联合FOLFOX化疗方案治疗结直肠癌时每增加一个单位，成本增加126.34元，低于我国人均GDP。

由于缺乏有关CKI联合FOLFOX化疗方案治疗结直肠癌的大样本随机对照临床试验，无法直接获得转移概率等经济学模型所需的关键参数，因此本研究通过Meta分析获得临床有效率和不良反应发生率数据并用于成本-效果分析。但Meta分析纳入文献质量普遍偏低，大部分文献未进行随机分组和盲法，导致对结果的判断存在一定偏倚，有增加CKI临床疗效并降低不良反应发生率的风险。经Meta分析得到联合化疗组和FOLFOX化疗组的临床有效率为67.50%和49.30%，与真实世界数据相比可能存在一定偏倚。因此迫切需要高质量、多中心、大样本的随机对照临床研究或真实世界研究对CKI联合化疗的经济性进行进一步探索。

本研究存在一定的局限性：① 所纳入研究的质量普遍不高，可能导致结果的判断存在一定偏倚。因此本文对经济学评价中的两组不良反应处理成本和临床有效率的差值进行了敏感性分析，将其降低50%进行计算后发现联合治疗仍具有经济性。② 本研究在进行经济学评价时采用的是短期临床有效率，该指标为中间指标，并未采用模型进行终点指标的比较。模型中参数的设定对模型的运行极为重要，鉴于目前的文献质量不高，模型分析的结果不能较好地反映真实世界情况。因此需要高质量的研究，尤其是真实世界大样本的临床研究作为基础模型分析。③ 在进行成本计算时，仅考虑到CKI和FOLFOX的治疗成本及不良反应的监测和处理成本，假设其他成本相同，可能导致本研究中成本的估算与真实世界存在一定的差别。

综上所述，与单用FOLFOX化疗方案相比，CKI联合FOLFOX化疗方案治疗结直肠癌可提高临床有效率，降低不良反应的发生，成本易于被患者接受。