基线血脂水平对非三阴性乳腺癌患者预后的影响研究

吴文霞，张萌

本研究创新点：

本研究结果提示不恰当的血脂水平除了导致心脑血管疾病风险增高外，还可促进乳腺癌的发生、发展。本研究发现基线高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）水平＜1.14 mmol/L是非三阴性乳腺癌进展、预后差的独立危险因素。临床上，对于新确诊乳腺癌患者，专科医师应关注患者的基线血脂水平，尤其是对于HDL-C＜1.14 mmol/L的患者，更应该引起重视，加强监测和管理，必要时可考虑选择更优化的治疗方案。而对于全科医师，关注患者血脂水平，从而识别乳腺癌发病及预后差的高危人群，定期监测血脂，加强患者的教育和生活指导，以期降低乳腺癌发病和死亡风险，具有重要的临床意义。

本研究为一项单中心研究，样本量较少，随访时间较短。后续可能会进一步增加研究样本量，延长随访时间，进一步明确血脂与乳腺癌预后的关联，并尝试探索其中的机制。

乳腺癌是目前全球女性最常见的恶性肿瘤，也是最常见的女性肿瘤致死性疾病［1-3］。乳腺癌发病危险因素包括性别、年龄、雌激素、基因突变和家族遗传史等［4］。已有研究表明，血脂代谢与乳腺癌发病显著相关［5-7］。而近期研究提示，基线血脂水平还可能与病理特征、乳腺癌分期、无病生存期（DFS）及总生存期（OS）紧密相关，然而，既往研究结果不一，并且血脂对乳腺癌预后的影响因患者病理分型不同而异［8-9］。三阴性乳腺癌是乳腺癌病理类型中特殊的一种，其病理特点为雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）、人类表皮生长因子受体2（HER-2）均为阴性。三阴性乳腺癌通常进展快、预后差［10］。研究显示，对于三阴性乳腺癌，基线高三酰甘油（TG）和低高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）水平与患者的DFS和OS缩短有关，是其预后差的危险因素［8-9，11］。非三阴性乳腺癌是指 ER、PR 或 HER-2 任一项表达阳性。与三阴性乳腺癌相比，非三阴性乳腺癌进展相对较慢、DFS及OS相对更长。探索血脂水平对该类乳腺癌分期和预后的影响，以期进一步改善该类患者预后，亦具有重要的临床意义。然而目前关于血脂水平与非三阴性乳腺癌肿瘤分期、临床病理特点之间关系的研究较少，且对其预后的影响仍存在争议［8-9，12-13］。因此本研究旨在探讨对于未合并糖尿病、冠心病、脑血管疾病，且未使用过降糖药、调脂药物，未接受任何辅助治疗的非三阴性乳腺癌患者，基线血脂水平对其乳腺癌分期及预后的影响。

1 对象与方法

1.1 研究对象 本研究为一项队列研究，已获得了中山大学孙逸仙纪念医院医学伦理委员会的批准（批号：SYSEC-KY-KS-2019-066）。2019年1月 —2021年 3月检索中山大学孙逸仙纪念医院2016年1月—2017年3月电子病历系统中非三阴性乳腺癌患者202例。纳入标准：（1）具备一般资料和检验数据、肿瘤病理及免疫组化结果；（2）无糖尿病、血脂异常、冠心病、脑血管疾病及相关药物使用史。排除标准：（1）三阴性乳腺癌及Ⅳ期乳腺癌患者；（2）取得病理结果前接受过辅助治疗；（3）肝肾功能异常者。

1.2 临床资料收集 通过本院电子病历系统收集资料。一般资料包括年龄、绝经状态、高血压史、体质指数（BMI）。空腹血标本检验血糖、血脂〔包括总胆固醇（TC）、TG、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、HDL-C、载脂蛋白A1（APOA1）、载脂蛋白B（APOB）、载脂蛋白E（APOE）〕、超敏C反应蛋白（hsCRP）、尿酸。病理结果包括肿瘤大小（T分期）、淋巴结转移（N分期）及ER、PR、HER-2、Ki-67、组织分级。肿瘤临床及病理分期依据 AJCC （American Joint Committee on Cancer Classification，version 2.2018，http://www.nccn.org/patients）分期标准。乳腺癌病理分型Luminal A是指 ER（+）、PR（+，高表达）、HER-2（-）、Ki-67＜15%；Luminal B即为ER（+）、PR（低表达或阴性）、HER-2（-）、Ki-67＞30%。将患者按照肿瘤分期进行分组，即乳腺癌分期Ⅰ～Ⅱ期为组1，Ⅲ期为组2。

1.3 随访资料收集 所有患者按照乳腺专科意见，术后2年内每3个月复查，2年后每半年复查。复查项目包括血常规、生化检查、肿瘤指标、乳腺及腋窝彩超、腹部彩超。每年复查乳腺钼靶、胸部X线，必要时行CT/MR检查。通过电子病历系统查询，结合电话随访，随访终点事件为无病生存（无复发、转移）或死亡，并记录DFS及OS。随访终点为确诊后3年或死亡。

1.4 统计学方法 采用SPSS 17.0统计软件进行数据分析。符合正态分布的计量资料以（±s）表示，两组间比较采用成组t检验；非正态分布的计量资料以M（P25，P75）表示，组间比较采用非参数检验；计数资料以相对数表示，组间比较采用χ2检验；采用受试者工作特征曲线（ROC曲线）分析血脂水平预测乳腺癌Ⅲ期的最佳截断值；采用Kaplan-Meier法绘制OS及DFS的生存曲线，生存曲线比较采用Log-rank检验；血脂对乳腺癌DFS及OS的影响采用多因素Cox回归模型。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 临床资料 202例患者平均年龄为（48±11）岁，34.2%的患者为绝经状态，详见表1。组2 TG水平高于组1，而HDL-C水平低于组1，差异有统计学意义（P＜0.05）；两组年龄、绝经状态、高血压史、BMI、血糖、TC、LDL-C、APOA1、APOB、APOE、hsCRP、尿酸水平比较，差异无统计学意义（P＞0.05），见表2。

表1 非三阴性乳腺癌患者临床资料〔n（%）〕Table 1 Clinical general information of patients

表2 两组部分临床资料比较Table 2 The comparison of some clinical data between the two groups

2.2 TG和HDL-C预测肿瘤分期的ROC曲线 TG和HDL-C预测肿瘤分期Ⅲ期的最佳截断值分别为1.39 mmo/L〔ROC曲 线 下 面 积（AUC） 为 0.626，95%CI（0.562，0.690）〕 和 1.14 mmol/L〔AUC 为 0.599，95%CI（0.531，0.668）〕。根据最佳截断值，比较不同血脂水平患者肿瘤分期及免疫组化特点。TG≥1.39 mmol/L 和 HDL-C＜1.14 mmol/L 患 者 Ⅲ 期 比 例 高 于TG＜1.39 mmol/L 和 HDL-C ≥ 1.14 mmol/L 者，差异有统计学意义（P＜0.05）。TG≥1.39 mmol/L患者淋巴结转移比例高于TG＜1.39 mmol/L者，差异有统计学意义（P＜0.05）。HDL-C＜1.14 mmol/L 患者肿瘤 T 分期高于HDL-C≥1.14 mmol/L者，差异有统计学意义（P＜0.05）；其他分子表型、HER-2表达、肿瘤组织分级及Ki-67比较，差异无统计学意义（P＞0.05），见表3。

表3 不同HDL-C、TG水平乳腺癌患者病理特征比较〔n（%）〕Table 3 Pathological and clinical characteristics of patients according to the different level of HDL-C and TG

2.3 生存曲线 HDL-C≥1.14 mmol/L患者总生存率（98.1%）高于HDL-C ＜1.14 mmol/L患者（90.9%），差异有统计学意义（χ2=4.669，P=0.031），见图1A。HDL-C＜1.14 mmol/L患者无病生存率（77.4%）低于HDL-C≥1.14 mmol/L患者（89.8%），差异有统计学意义（χ2=3.859，P=0.049），见图1B。TG≥1.39 mmol/L和TG＜1.39 mmol/L患者无病生存率（89.3%、85.1%）和总生存率（96.7%、97.1%）比较，差异无 统 计 学 意 义（χ2=0.583，P=0.445；χ2=0.028，P=0.868），见图2A、2B。

图1 不同HDL-C水平评估总生存率和无病生存率的生存曲线Figure 1 Different HDL-C levels were used to evaluate the survival curve of overall survival and disease-free survival

图2 不同TG水平评估总生存率和无病生存率的生存曲线Figure 2 Survival curve of total survival rate and disease free survival rate evaluated by different TG levels

2.4 多因素Cox回归模型 因变量为无病生存和死亡，无病生存（赋值：是=0，否=1）或死亡（赋值为：是=0，否 =1）。自变量为 HDL-C（赋值：＜1.14 mmol/L=1，≥ 1.14 mmol/L=0） 和 TG（ 赋 值：≥ 1.39 mmol/L=1，＜1.39 mmol/L=0），HDL-C＜1.14 mmol/L 和 TG ≥ 1.39 mmol/L赋值为1，即为参考变量。矫正绝经状态、BMI、血压和血糖水平后，HDL-C＜1.14 mmol/L为复发转 移〔HR=2.907，95%CI（1.024，8.255），P=0.045〕和 死 亡〔HR=8.718，95%CI（1.148，66.198），P=0.036〕的危险因素，见表4。

表4 多因素风险比例回归模型分析矫正绝经状态、高血压、BMI和血糖水平后TG和HDL-C对总生存和无病生存的影响Table 4 Multivariable hazard ratios for overall mortality and disease-free survival by pre-diagnostic lipids after adjusting for menopausal status，hypertension，BMI and glucose status

3 讨论

血脂异常是乳腺癌发病的高危因素之一，目前研究发现血脂水平还可能与乳腺癌分期、病理特点、DFS及OS紧密相关，但研究结果存在争议［6-8，14］。本研究探讨对于无合并糖尿病、冠心病、脑血管疾病，且未使用过降糖药、调脂药物，未接受辅助治疗的非三阴性乳腺癌患者，基线血脂水平对乳腺肿瘤分期及预后的影响。

本研究发现，TG≥1.39 mmol/L患者乳腺癌肿瘤分期比TG＜1.39 mmol/L患者差，但与其3年预后无显著相关性。既往关于TG与乳腺癌分期和预后的研究结论不一。RODRIGUES等［9］研究显示，基线TG与总体乳腺癌病理特点及分期无显著相关性。LOFTEROD等［8］发现TG≥1.23 mmol/L的三阴性乳腺癌患者总死亡率是TG≤0.82 mmol/L的3倍，但是，与总体乳腺癌或非三阴性乳腺癌的预后无显著相关性；并且该研究表明，对于HER-2阳性的乳腺癌，TG水平与乳腺癌总体死亡率呈负相关。而LI等［12］学者发现低TG水平与乳腺癌预后差有关。本研究与部分既往研究结论类似。然而本研究样本量较小，且随访时间较短。为进一步明确TG与非三阴性乳腺癌预后的相关性，可能需要更大样本量及更长的随访时间。

本研究结果显示，基线 HDL-C＜1.14 mmol/L 患者乳腺癌肿瘤分期比HDL-C≥1.14 mmol/L更差，HDL-C＜1.14 mmol/L是其临床预后结局差的独立预测因子。研究表明HDL-C是乳腺癌发病的高危因素［7］。然而既往研究并未发现HDL-C与乳腺癌肿瘤大小、分期显著相关［9］。研究表明，基线HDL-C与三阴性乳腺癌预后差相关，但与其他类型乳腺癌无显著相关性［8］。本研究表明，基线HDL-C水平与非三阴性乳腺癌分期及预后显著相关。这提示，基线HDL-C水平可以协助识别临床预后差的高危型非三阴性乳腺癌患者。对该类患者，临床医师可能需要加强管理、必要时调整治疗方案，从而改善其预后。

RODRIGUES等［9］研究表明基线高LDL-C水平与乳腺癌高肿瘤级别、高增殖指数和进展的肿瘤分期有关，并且发现诊断时高LDL-C水平与更短的DFS有关。EMAUS等［13］发现高总胆固醇血症与乳腺癌总体死亡率升高相关。然而，有研究并没有发现胆固醇与肿瘤之间的关联［5］。甚至肿瘤患者胆固醇水平更低，他汀类降脂药物甚至会导致肿瘤发生［15-16］。本研究亦没有发现TC或LDL-C水平与肿瘤分期明显相关。

包括本项研究在内，虽然多项临床流行病研究揭示了血脂代谢与肿瘤之间的关联，但其中的机制尚未明确。TG是胆固醇储存的形式，以游离脂肪酸的形式释放。因此，高三酰甘油血症与高游离脂肪酸水平有关。而游离脂肪酸可能促进肿瘤的发生和发展［17］。HDL-C被证明可以通过移除细胞内过多胆固醇来维持正常细胞胆固醇稳态，且具有许多其他功能，其与胰岛素样生长因子（IGF-I）水平负相关，而IGF-I被发现与绝经后乳腺癌发生有关［18-19］。具体的机制尚有待进一步研究证实。

综上所述，基线TG水平越高和HDL-C水平越低，乳腺癌肿瘤分期更进展。HDL-C＜1.14 mmol/L是非三阴性乳腺癌临床预后差的独立预测因素。

作者贡献：吴文霞进行研究设计与实施，收集资料、整理、撰写论文，并对文章负责；张萌负责质量控制及审校。

本文无利益冲突。