前白蛋白水平对行根治性膀胱切除术的膀胱癌患者预后的预测价值

王逸秋 沈文浩 张瑞赟 金 迪 曹 明 陈海戈

膀胱癌(bladder cancer, BC)是我国常见的泌尿系统恶性肿瘤，其发病率呈逐年上升趋势。在全球范围内，BC发病率在男、女恶性肿瘤中的排名分别为第4和第9位。2016年以来，美国约有81 190例患者被诊断为BC，并有17 240例患者因BC死亡[1-2]。根据传统的病理学诊断分期，首诊为BC的患者中有20%～30%为肌层浸润性膀胱癌(muscle-invasive bladder cancer，MIBC)，预后不佳；全膀胱切除的根治性手术是治疗MIBC的首选术式[3]，然而，患者术后生存率并未得到显著提高[4]。有效的预后预测指标对协助临床医师制订诊疗方案和随访策略具有重要意义。

研究[5-6]结果表明，肿瘤的预后不仅与肿瘤细胞的分化和生物学行为有关，而且受机体的免疫和营养状态影响，故患者的营养状态被认为是影响生存结局的重要参数之一。前白蛋白是一种肝脏合成蛋白质，是判断营养状况的敏感指标，该指标易在医院实验室中被定量检测。既往研究[7-10]结果表明，前白蛋白与食管癌、卵巢癌、肺癌、上尿路尿路上皮癌(UTUC)的预后显著相关。

本研究回顾性分析行583例根治性手术的BC患者的临床资料，探讨术前前白蛋白水平对接受根治性手术BC患者总生存率(overall survival rate，OSR)的预测价值。

1 对象与方法

1.1 一般资料 收集2007年6月—2017年6月在上海交通大学医学院附属仁济医院泌尿科行根治性膀胱切除术的583例BC患者的临床资料。其中，男521例、女62例，年龄范围为35～96岁，中位年龄71岁。排除标准：术前发现远处转移、非膀胱原发肿瘤，以及不能获得完整临床信息或失访的患者。本研究符合2013年修订的《赫尔辛基宣言》。

1.2 研究方法与观察指标 术前3 d采用免疫比浊法常规检测血浆前白蛋白水平。以200 mg/L为截断值(cut off point)，对患者进行分层[11]；<200 mg/L的患者纳入低前白蛋白水平组(低水平组)，≥200 mg/L的患者纳入正常前白蛋白水平组(正常水平组)。记录两组患者的性别构成、年龄、ASA分级、病理学(p)分期和淋巴结转移情况。参照2017年国际抗癌联盟的恶性肿瘤标准[12]和2016年WHO标准[13]，分别评估患者的肿瘤TNM分期(T为浸润深度，N为淋巴结转移，M为远处转移)和组织学分级。随访方式为术后定期电话或门诊随访，术后1个月完成第1次随访，2年内每6个月随访1次，之后每年随访1次，直至患者死亡或失访；随访主要内容包括体格检查、实验室检查、胸部和腹部CT、盆腔CT或MRI，以评估患者的肿瘤复发、转移情况。以BC患者的总生存时间为研究终点，比较两组患者的5年OSR和相关风险因素。

1.3 统计学处理 应用SPSS 24.0统计学软件。呈非正态分布的计量资料以中位数(M)表示，组间比较采用方差分析。计数资料以频数(n)和百分率(%)表示，组间比较采用卡方检验。采用Kaplan-Meier法评估患者总生存时间，行log-rank比较检验两组间生存差异。采用单因素分析和多因素Cox风险比例回归模型分析影响患者5年OSR的因素，采用95%CI评估危险比(hazard ratio，HR)。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 两组患者一般资料与病理学特征比较 纳入患者中，低水平组120例，正常水平组463例。其中，184例(31.6%)合并高血压，96例(16.4%)合并糖尿病，44例(7.5%)合并心脏病。低水平和正常水平组患者的性别构成、年龄、ASA分级、合并高血压和心脏病比例的差异均无统计学意义(P值均>0.05)。低水平组合并糖尿病的患者比例较正常水平组显著增加(P<0.05)。见表1。

肿瘤TMN分期Ta和T1期292例(50.1%)，T2期112例(19.2%)，T3期131例(22.5%)，T4期48例(8.2%)；80例(13.7%)伴鳞状或腺样化生，78例(13.4%)被证实有淋巴结转移。两组发生鳞状或腺样化生的患者比例、WHO分级、病理学提示有肌层浸润和脉管或神经侵犯的患者比例、接受辅助化学治疗(简称化疗)的患者比例的差异均无统计学意义(P值均>0.05)。低水平组低白蛋白(<35 g/L)血症和出现淋巴结转移的患者比例较正常水平组显著增加(P值均<0.05)。见表1。

表1 两组患者一般资料和病理学特征比较

2.2 两组患者OSR比较 患者随访时间范围为2～132个月，中位随访时间38个月。随访期间共有182例(31.2%)患者死亡，正常水平组患者死亡128例(128/463，27.6%)，显著少于低水平组的54例(54/120，45.0%，P<0.01)。患者的5年OSR为66.9%(390/583)，低水平组为5年OSR为53.3%(64/120)，显著低于正常水平组的70.2%(325/463)(P<0.01)。收集在术后1月内完成规范门诊随访和肝功能检测的患者资料，共计94例。其中，低水平组患者的中位生存时间为60个月，显著短于正常水平组患者的85个月(P<0.05)。

2.3 影响患者5年OSR的风险因素分析 经单因素分析显示，年龄≥65岁(HR为1.597，95%CI为1.058～2.352)、前白蛋白≤200 mg/L(HR为1.931，95%CI为1.404～2.656)、并发心脏病(HR为1.747，95%CI为1.107～2.755)、ASA分级≥2(HR为2.286，95%CI为1.462～3.576)、肌层浸润为pT2NxM0至pT4NxM0(HR为2.659，95%CI为1.940～3.643)、有脉管或神经侵犯(HR为2.442，95%CI为1.717～3.474)、有淋巴结转移(HR为4.228，95%CI为3.004～5.951)、白蛋白≤35g/L(HR为1.576，95%CI为1.071～2.320)差异有统计学意义(P<0.01或0.05)。将上述指标纳入多因素分析，结果显示，血清前白蛋白≤200 mg/L(HR为1.680，95%CI为1.213～2.325，P<0.01)、肌层浸润为pT2NxM0至pT4NxM0(HR为1.867，95%CI为1.330～2.619，P<0.01)、ASA分级≥2级(HR为2.196，95%CI为1.399～3.446，P<0.01)、有淋巴结转移(HR为2.413，95%CI为1.665～3.496，P<0.01)，以及有脉管或神经侵犯(HR为1.496，95%CI为1.014～2.207，P<0.05)是影响BC患者5年OSR的独立危险因素。

3 讨 论

对于肿瘤患者，特别是中晚期患者，肿瘤快速生长消耗了大量营养，导致合成白蛋白的原料不足。同时，恶性肿瘤复发转移，使机体长期处于系统性炎症反应状态，血管通透性增强，蛋白质外移、分解增加。对患者所伴发的恶性胸水和腹水持续引流操作也会导致蛋白质的迅速丢失[14]，低蛋白质水平往往预示肿瘤进展和不良预后。Huang等[10]回顾了425例高危UTUC患者的临床资料，经亚组分析、生存分析提示前白蛋白在UTUC中具有预测预后价值，其作为独立预测因素与肿瘤患者的特异生存率(HR=1.85，P=0.013)和总生存时间(HR=1.73，P=0.015)显著相关。但国内鲜见前白蛋白与BC预后相关性的研究报道。相较于白蛋白，临床医师对于患者前白蛋白数值波动的重视程度较低。白蛋白作为评估患者营养状态的指标已经受到广泛关注；Fiala等[15]发现，常用于评估营养状况的血清白蛋白水平是预测晚期非小细胞肺癌预后的重要指标。已有报道论证了白蛋白水平在行根治术BC患者中的预后预测价值[16-17]。但白蛋白的半衰期为20 d[16]，作为评价营养状态的指标灵敏度欠佳。前白蛋白作为肝脏合成的蛋白质，又称转甲状腺素蛋白(transthyretin，TTR)，相对分子质量为54 000，在电泳分离时，常显示在白蛋白的前方，其半衰期约为1.9 d。因此，相较白蛋白和转铁蛋白，测定TTR在血浆中的浓度对于了解蛋白质相关的营养不良、肝功能不全具有更高的灵敏度，且不受机体应激或炎症状态的影响[18]，故可作为重要的营养状态评价指标。同时，本研究的多因素分析结果显示，白蛋白水平并不能作为患者5年OSR的独立预测因素。早期发现并预防营养不良对于手术患者意义重大，但在抗癌治疗过程中常被忽视，因此应强调对癌症患者的营养状态进行评估。

目前，BC常规预后预测评估仍依赖于传统的病理学评价指标，如pT分期、肿瘤分级、淋巴结转移、远处转移、淋巴管浸润情况等[19]。这些指标可以提高预后模型的预测准确度，但往往分析成本昂贵，缺乏时效性。而前白蛋白是一个较易获得且能被精确测量的指标，客观性强，个体差异性较小。

本研究结果显示，前白蛋白作为预测指标能够提高预测患者5年OSR的准确度。BC患者预后较差，详细了解与患者预后相关的个体风险因素将为患者治疗方案的选择提供有价值的参考依据，如指导新辅助化疗和淋巴结清扫等，有助于延长患者的总生存期[20]。因此，笔者认为，即使在术前即刻进行前白蛋白水平的检测，其结果也可为准确评估个体预后增加提示信息。

本研究尚存在一定局限性。首先，作为回顾性研究，有待增加病例数；其次，考虑到单中心因素，研究结果有待其他研究者进行外部验证；再者，一些潜在的预后指标，如BMI、术前膀胱镜检查结果和其他营养指标等均未纳入分析。然而，本研究中BC患者的临床数据详实，可有效佐证研究结论。

综上所述，前白蛋白水平是预测行根治性膀胱切除术的BC患者5年OSR的独立危险因素。因此, 应重视根治性全膀胱切除术前患者的前白蛋白水平，同时加强对低前白蛋白水平患者的术后随访、辅助治疗，这对BC患者的预后具有重要意义。