血清G-17、PGⅠ、PGⅡ联合HP阳性检测用于胃癌筛查的价值

詹长欣，詹雪梅，俞桦

胃癌作为一种起源于胃粘膜上皮的恶性肿瘤，起病早期通常无明显症状，但随着胃粘膜进行性炎症刺激的损害时间增长，胃粘膜细胞发生恶性侵袭性增殖，严重危害患者健康[1]。目前，胃镜下取活组织检查在一定程度上使得胃癌检出率得到提升，但作为一种侵入性检查，会增加患者痛苦及检查风险，不易被患者所接受，故而还需探寻一种非侵入性、可重复性强且较为敏感的筛查方案[2]。血清检测作为一种简单便捷、非侵入性手段，近来已在临床较为普遍的使用，其中胃泌素-17(G-17)、胃蛋白酶原Ⅰ(PGⅠ)、胃蛋白酶原Ⅱ(PGⅡ)是临床应用较为多的检测指标，但由于胃癌发病具有明显地域性区别，各地区胃癌筛查的血清标志物临界值存在明显差异，因而还需进一步研究进行探讨，而幽门螺旋杆菌(HP)感染作为引起胃癌的重要因素也应被纳入探讨范围[3-5]。本研究回顾性分析近年我院收治的患者临床资料，探讨血清G-17、PGⅠ、PGⅡ联合HP阳性检测用于胃癌筛查的价值，现将结果报道如下。

1 资料与方法

1.1 基础资料

回顾性分析2017年10月到2020年10月在我院接受治疗的120例胃病患者临床资料，按照其病理检测结果将其分为良性病变组(胃部良性病变，n=65)和胃癌组(被确诊为胃癌，n=55)，另选取同期在我院接受体检的60名健康志愿者作为对照组，其中良性病变组：男36例，女29例；年龄42～80岁，平均(61.35±4.56)岁；身体质量指数19～25 kg/m2，平均(22.19±2.15)kg/m2；病理类型包括非萎缩性胃炎36例，萎缩性胃炎16例，胃息肉9例，胃溃疡4例；胃癌组：男31例，女24例；年龄42～78岁，平均(60.86±4.71)岁；身体质量指数19～25 kg/m2，平均(22.09±2.24)kg/m2；对照组：男33名，女27名；年龄41～79岁，平均(60.43±4.29)岁；身体质量指数19～25 kg/m2，平均(22.34±2.07)kg/m2；比较三组一般资料，差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。为确保患者隐私，所有资料均未泄露给研究外人员。研究经院伦理委员会审核批准(批号：2017-5号)

1.2 纳入标准

(1)参照《中国早期胃癌筛查及内镜诊治共识意见》[6]、《中国慢性胃炎共识意见》[7]有关标准，所有胃部病变患者均被确诊，且对照组经内镜检查显示无明显异常；(2)41～80岁；(3)均接受内镜下组织活检(志愿者经内镜检查证实胃部无病变发生)；(4)患者(或志愿者)临床资料均不存在缺失。

1.3 排除标准

(1)既往存在消化道良恶性病变且接受过相关治疗患者；(2)心、脑、肝、肾等重要脏器功能异常；(3)既往消化道手术史；(4)参与检查前近3个月内服用过抑制胃酸分泌类药物；(5)合并其它部位良、恶性肿瘤。

1.4 方法

(1)血液采集：在所有患者(或志愿者)入院后立即采集其空腹静脉5 mL，通过1 500 r/min速率离心10 min后放入低温环境保存，采用酶联免疫吸附法对血清G-17、PGⅠ、PGⅡ水平进行检测，仪器为深圳汇松科技发展公司生产的Q240型量子点荧光免疫分析仪，试剂盒均为配套。(2)HP阳性检测：在患者(或志愿者)入院后即对其进行空腹状态下碳13尿素呼气实验检测，首先对着“零时呼气收集袋”用力呼气，收集“零时”呼气，以30 mL凉开水冲服专门药剂后静坐30 min，收集第30 min呼气，将两次收集到的气体采用深圳市中核海得威生物科技有限公司生产的HCBT-01型碳13呼气实验检测仪进行检测，HP检测值>40 μg/L时可判定为HP阳性[8]。(3)胃镜检查及病理活检：在患者(或志愿者)入院后对其进行内镜检查，分别从胃大弯处2处、胃小弯2处、胃角1处进行取材，深度可达到粘膜肌层，若是溃疡或可疑癌变灶等可在病变处进行多点取材；组织标本经10%中性甲醛固定，常规石蜡包埋，切片厚度为5 mm，采用苏木精-伊红染色法进行染色处理，病理科医生通过标准悉尼系统[9]对采集到的胃粘膜病理组织学标本进行评定。

1.5 观察指标

(1)比较三组G-17、PGⅠ、PGⅡ及HP阳性检测结果。(2)利用ROC分析G-17、PGⅠ预测胃癌发生的价值。(3)将病理检测结果作为金标准，采用Kappa检验对G-17、PGⅠ联合HP阳性检测预测胃癌发生的一致性进行分析。

1.6 统计学方法

2 结果

2.1 三组血清标志物及HP阳性检测结果比较

胃癌组G-17水平及HP阳性率显著高于良性病变组、对照组，差异有统计学意义(P<0.05)；三组PGⅠ水平比较胃癌组<良性病变组<对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。

2.2 G-17、PGⅠ水平预测胃癌发生的ROC分析

经ROC分析，G-17、PGⅠ预测胃癌发生的曲线下面积分别为0.888、0.891，见表2。G-17、PGⅠ水平预测胃癌发生的ROC曲线图见图1～2。

表1 三组血清标志物及HP阳性检测结果比较

表2 G-17、PGⅠ水平预测胃癌发生的ROC分析

图1 G-17水平预测胃癌发生的ROC曲线图

图2 PGⅠ水平预测胃癌发生的ROC曲线图

2.3 G-17、PGⅠ联合HP阳性检测诊断胃癌的一致性分析

G-17、PGⅠ联合HP阳性检测胃癌的灵敏度为92.73%，特异度为95.20%，准确率为94.44%，阳性预测值为89.47%，阴性预测值为96.75%，与病理组织学诊断的一致性检验显示Kappa值为0.870。见表3。

表3 G-17、PGⅠ联合HP阳性检测诊断胃癌的一致性分析

3 讨论

既往报道显示，胃病在人群中的发生率为80%，而当其发展为胃癌后死亡率显著增高，因而尽早发现并诊治胃癌是减少病死率的关键所在[10]。HP作为一种广泛存在于自然界的螺旋杆菌，归属革兰氏阴性菌，不仅被认为是胃癌的始发因素，还被看作是胃癌发展过程中的启动和促进因子，但事实上HP感染在全球范围内是普遍存在的，且大部分患者往往不会表现出明显症状，因而还需要配合其它指标进行联合检测以提高胃癌检出的准确率[11-12]。本研究将胃泌素、胃蛋白酶原等血清指标与HP阳性联合检测的价值进行分析，以为未来的早期诊断及治疗提供新思路。

胃癌组G-17水平及HP阳性率显著高于良性病变组、对照组，三组PGⅠ水平比较胃癌组<良性病变组<对照组，提示G-17、PGⅠ水平及HP感染会在胃癌患者体内呈现明显异常表达。胃泌素最早被发现于上世纪初，作为一种由胃窦和十二指肠G细胞合成和分泌的重要因子，不同亚型在血中的半衰期、灭活部位、生物作用强度有明显差别，其中G-17占胃泌素总分泌量的90%，主要通过与肠嗜铬细胞表面受体相结合来促进组胺的释放并促使胃酸分泌，具有促进胃底黏膜颈带原始细胞增殖的生物效用[13]。胃病变引起的胃粘膜萎缩会明显减少胃窦腺体降低G细胞表达，使得G-17释放减少，但本研究胃良性病变组与对照组无明显差异，可能与为良性病变组除了纳入萎缩性胃炎患者还包括非萎缩性胃炎、胃息肉患者等，影响其平均值。胃蛋白酶原为胃黏膜特定功能酶前体，受胃黏膜炎症程度增加而升高，主要分为Ⅰ型和Ⅱ型，虽然具有相似的抗原，但同PGⅠ比较，PGⅡ来源更为广泛，因而即使患者胃部发生良性病变甚至癌变也不会过多的影响其分泌[14]。HP具有独特的螺旋形结构为其在游动过程中提供动力，它会对胃黏膜产生间接炎性反应，促进胃黏膜炎性进展，最终发生癌变[15]。

G-17、PGⅠ预测胃癌发生的曲线下面积分别为0.888、0.891，提示G-17、PGⅠ水平对于诊断胃癌均具有一定价值。G-17水平与胃窦G细胞数目、功能及壁细胞产生酸的能力密切相关，当萎缩主要在胃体中时，胃体产生较低的酸水平，增加其分泌，但胃窦及胃体均出现萎缩时，G-17水平可能发生偏低现象[16]。一般来说细胞通过正常增殖、分化和自我更新实现胃上皮细胞的平衡，G-17的大量分泌可能刺激胃黏膜增生并发生过度增殖，从而破坏细胞的正常凋亡机制导致癌变，这与李鲜爱[17]等的研究结果相符。PGⅠ的分泌受胃癌变的影响可能受其炎性反应进展程度及致癌因子引起的基因突变有关，PGⅠ来源较为单一，主要来源于胃底腺的主细胞和颈粘液细胞，因而对受其病变的影响更为敏感[18]。胃蛋白酶原基因可能因为致癌因子干扰而发生结构改变，正常的腺体细胞被突变细胞所代替，PGⅠ水平会进一步减少[19]。

G-17、PGⅠ联合HP阳性检测胃癌的灵敏度为92.73%、特异度为95.20%、准确率为94.44%、阳性预测值为89.47%、阴性预测值为96.75%，与病理组织学诊断的一致性检验显示Kappa值为0.870，提示三种标志物联合检测具有较高价值。G-17、PGⅠ可分别从胃黏膜的异常增殖及致癌因子引起基因突变两方面对患者胃部癌变进行表达，而HP属于一种条件致病菌，使得正常胃黏膜在长期炎症作用下形成粘膜萎缩性胃炎侵袭至固有层，上皮出现增生，癌前期腺瘤性病变发生，最终导致粘膜内癌。刘德地[20]等的研究认为HP可对胃上皮细胞表现出直接的表观遗传效应，其中具有毒力因子的菌株(如空泡毒素蛋白)明显增加致癌风险。

综上，G-17、PGⅠ联合HP阳性检测对于诊断患者胃癌的发生于病理检测结果具有较高的一致性，而PGⅡ水平的高低不会明显受到癌变的影响，临床医师可根据上述指标对存在胃癌风险患者进行早期筛查。