丹栀逍遥散联合重复经颅磁刺激治疗肝郁化火型失眠临床观察

严年文，梁 晖，陈 甦，杨 洋，阮 甦，李 成，黄苏萍

（1.福建中医药大学附属人民医院，福建 福州350004；2.福建中医药大学，福建 福州350122）

失眠，中医学是指患者不能闭目睡眠，西医指对正常睡眠的时间和（或）质量不满意并影响日间社会功能的一种主观体验［1］。据流行病学调查显示我国在近1个月中有45.4%的人存在着不同程度的失眠［1］。失眠导致高血压、糖尿病、肥胖和血脂异常等主要慢性病发病率升高［2］，严重影响个人身心健康。西药治疗易引起头昏、嗜睡、乏力等不良反应及成瘾或依赖性等副作用。而长期实践证明中医药治疗失眠有其独特的疗效和特点，辨证选方选药、效果快、副作用轻等，与西药联合多起到了协同作用［2］。物理治疗无明显不良反应，比较舒适，依从性高。重复经颅磁刺激（repetitive transcranial magnetic stimulation，rTMS）能提高睡眠质量，疗效明显［3］。但中药联合rTMS治疗失眠的研究少，疗效还不确定，故本研究选用丹栀逍遥散联合重复经颅磁刺激治疗失眠，观察其疗效。

1 临床资料

1.1 西医诊断标准 参照《中国成人失眠诊断与治疗指南（2017版）》［1］中的失眠诊断标准。

1.2 中医诊断标准 参照《失眠症中医临床实践指南（WHO／WPO）》［4］中肝郁化火证的辨证标准。主症：不寐多梦，甚至彻夜不眠，急躁易怒；次症：目赤耳鸣，不思饮食，神疲乏力，便秘溲赤；舌脉：舌红、苔黄，脉弦而数。

1.3 纳入标准 ①符合诊断及辨证标准；②年龄18～80周岁，性别不限；③匹兹堡睡眠质量指数（Pittsburgh sleep quality index，PSQI）＞7分；④自愿加入本研究，并签署知情同意。

1.4 排除标准 ①合并有严重的脑、心、肝、肺、肾、血液或影响其生存的严重疾病，如肿瘤或艾滋病；②精神障碍、职业驾驶员、高空作业者；③妊娠期、哺乳期妇女；④怀疑或确有酒精、药物滥用病史；⑤根据研究者的判断、具有降低入组可能性或使入组复杂化的其他病变，如工作环境经常变动等易造成失访的情况；⑥过敏体质，有药物或食物过敏史者；⑦入组前3个月内参加了或正在参加其他药物临床试验的受试者；⑧体内有植入物、刺激器（金属、电子耳蜗、PCI术后、心、脑起搏器）者。

1.5 一般资料 选取2019年1月—2020年12月于福建中医药大学附属人民医院脑病科门诊和住院的肝郁化火型失眠患者61例，按随机数字表法分为对照组30例和观察组31例。对照组男7例，女23例，年龄（49.10±11.83）岁，病程（35.77±50.92）个月；观察组男8例，女23例，年龄（49.58±10.11）岁，病程（46.94±53.70）个月。2组性别、年龄及病程比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

2 方 法

2.1 治疗方法

2.1.1 对照组 采用丹栀逍遥散加减，药物组成：柴胡12 g，白芍15 g，当归6 g，茯苓15 g，白术9 g，薄荷9 g，牡丹皮9 g，栀子9 g，香附6 g，郁金9 g，首乌藤15 g。均由福建中医药大学附属人民医院药剂科统一调制，每日1剂，分早、晚饭后半小时服用，连续治疗2周。

2.1.2 观察组 在对照组治疗基础上联合rTMS治疗。rTMS刺激部位：①左前额叶背外侧皮质，刺激频率为10 Hz高频刺激，刺激强度80%～110% MT，刺激个数50个，间歇时间10 s，重复次数16次；②右前额叶背外侧皮质，刺激频率为1 Hz低频刺激，刺激强度80%～110% MT，刺激个数100个，间歇时间3 s，重复次数10次。单次治疗时间：20 min，每周连续治疗5 d，休息2 d，连续治疗2周。

2.2观察指标及方法

2.2.1 睡眠质量评估 采用PSQI量表［5］和失眠严重 指 数（insomnia severity index，ISI）［6］评 估2组 治疗前后睡眠质量和失眠程度。PSQI共有18个问题，分为主观睡眠质量、睡眠时间、入睡时间、睡眠效率、睡眠障碍、睡眠药物使用、日间功能障碍等7个成份。每成份按0～3等级计分，总分为21分，总分数越高，表示睡眠质量越差。PSQI评分7分为临界值；正常睡眠，总分＜7分；失眠，总分＞7分［7］。ISI应用Likert式量表各条目进行评分，评分范围0～4分，分数越高表示失眠越严重。ISI评分7分为临界值；正常睡眠，总分＜7分；失眠，总分＞7分［8］。

2.2.2 中医证候积分 参照《中药新药临床研究指导原则（试行）》［9］中医证候积分量化表评价2组治疗前后中医证候改善情况。

2.2.3 疗效判定标准 参照《中医病证诊断疗效标准》［10］制定。①临床痊愈：症状体征积分减少≥95%；②显效：70%≤症状体征积分减少＜95%；③有效：30%≤症状体征积分减少＜70%；④无效：症状体征积分减少＜30%。

2.3 统计学方法 采用SPSS 18.0软件进行统计学分析。计量采用（±s）表示，符合正态分布采用t检验，不符合正态分布的计量资料采用秩和检验；计数资料采用χ2检验，等级资料采用秩和检验。

3 结 果

3.1 2组疗效比较 见表1。

3.2 2组治疗前后PSQI评分、ISI评分、中医证候积分比较 见表2。

表2 2组治疗前后PSQI评分、ISI评分、中医证候积分比较（±s） 分

表2 2组治疗前后PSQI评分、ISI评分、中医证候积分比较（±s） 分

注：与治疗前比较，1）P＜0.05；与对照组比较，2）P＜0.05。

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4 讨 论

时下社会压力普遍增大、生活节奏加快，经济环境复杂，人们普遍浮躁，出现许多心理情绪，产生各种失眠，其中情志不遂为不寐的主因。中医认为，失眠可因情志失调、肝失疏泄、郁久化火、上扰心神所致。而调节情志的脏腑主要是肝胆，肝胆功能失调是时下失眠的主因之一［11］。《素问·六节藏象论》曰：“凡十一藏，取决于胆也”。《冯氏锦囊秘录·方脉不寐合参》曰：“夫胆为清静之府，与肝为连……昼得乾动之功，夜得坤静之义”，说明不寐与肝胆密切相关。

本研究中患者均有急躁易怒情志改变，中医认为怒为肝志，易怒伤肝，《素问·举痛论》曰：“怒则气上”，说明暴怒可引起气机上逆，气机失调。肝主疏泄，主气机升发、疏通、畅达，使气血运行通畅。因怒伤肝，导致肝失疏泄，气行不畅，气机郁结，气属阳性，久郁不舒，阳气内盛，阳盛阴虚，产生内热化火；肝五行属木，木易生火，郁久引起化火，火热炎上，上扰心神，心神不宁；火热耗伤营阴，导致阴血不足，心神失养，引起失眠。周子严等［12］认为失眠与肝相关性大，治疗宜从肝论治，治以疏肝解郁，调畅气机，首选方之一为丹栀逍遥散。

丹栀逍遥散具有疏肝解郁、养血安神的功效。方中柴胡、白芍配对合用，疏肝调气、养血柔肝，一开一合，辛而不散，酸而不收，白术、茯苓健脾益气、调和脾胃，使气血有源，生化有权，薄荷、牡丹皮、栀子增强清泄肝火，加用郁金加强柴胡疏肝解郁，首乌藤加强白芍柔肝阴、养肝血以安神。此方起到刚柔并用，升收结合，气血相调，寒温并济，充分体现了治疗失眠以调整气血阴阳、补虚泻实的原则。本研究结果显示，对照组治疗后PSQI评分、ISI评分、中医证候积分均较治疗前明显降低，说明丹栀逍遥散可改善中医症状，提高睡眠质量。现代医学研究证明丹栀逍遥散能影响单胺类神经递质的表达，增加大鼠下丘脑内的5-HT、DA含量［13］，提升大鼠脑内NE的水平［14］，这与西医失眠中的部分机制表达相一致，说明丹栀逍遥散改善睡眠可能通过调解某些脑内神经递质水平起作用。

西医睡眠中枢学说研究证实睡眠与额叶皮层下相关性大［7］，额叶皮层下病变可出现失眠或昼夜睡眠倒置现象。rTMS利用电磁感应原理，对大脑皮层进行无创性刺激，影响皮层兴奋性及影响脑内神经递质的水平达到对不同疾病治疗作用。高频rTMS（＞1 Hz）具有兴奋作用，可以增强大脑皮质的代谢水平［15］，而低频rTMS（≤1 Hz）具有抑制神经元兴奋性的作用［16］，能增加5-HT和γ-GABA的浓度［17］，这些神经递质均与睡眠紧密相关，因而rTMS可改善睡眠质量。本研究结果显示，观察组治疗后PSQI评分、ISI评分、中医证候积分较治疗前明显降低，且明显低于对照组，说明丹栀逍遥散联合rTMS治疗可改善患者睡眠质量和中医症状。rTMS可能是通过疏通调节气机，从而影响肝的疏泄功能，使气血运行通畅，气血调和，达到情志活动正常，心神安宁，进而改善睡眠质量。

综上所述，丹栀逍遥散联合rTMS可改善肝郁化火型失眠患者睡眠质量和中医症状，为我们中药联合rTMS治疗失眠提供一定的依据。下一步可扩大样本量及延长疗程时间，以及检测中药对失眠神经递质的影响，为中药、中药联合rTMS治疗失眠进一步提供理论依据。