缺氧对阻塞性睡眠呼吸暂停综合征与动脉粥样硬化的影响

王亚芬 旷湘楠 尹玉洁 韩宁馨 郝苑洁 魏亚茹 王晓琪 贾振华

摘要 阻塞性睡眠呼吸暂停综合征（OSAS）是一种常见的以睡眠时上气道反复塌陷为特征的慢性睡眠呼吸疾病，与高脂血症、动脉粥样硬化和心血管风险相关。近年来，已有研究证实OSAS是动脉粥样硬化（AS）形成的独立危险因素，会加速AS的发生和发展。目前有理论提出动脉粥样硬化发生的关键因素之一是动脉壁氧供需不平衡，而OSAS的典型特征是慢性间歇性缺氧（CIH），所以推测CIH可能是OSAS加速AS形成的中间机制，然而其具体机制尚未完全明确，因此现就其可能的机制进行综述，以期为临床治疗和研究提供启示。

关键词 间歇性缺氧;阻塞性睡眠呼吸暂停综合征;动脉粥样硬化;炎症;内皮功能障碍;氧化应激;代谢失调;血小板聚集和活化;交感神经活动

Abstract Obstructive sleep apnea syndrome（OSAS） is a common chronic sleep breathing disorder characterized by repeated upper airway collapse during sleep，and is associated with hyperlipidemia，atherosclerosis，and cardiovascular risks.In recent years，studies have confirmed that OSAS is an independent risk factor for the formation of atherosclerosis（AS） and will accelerate the occurrence and development of AS.At present，there are theories that one of the key factors in the occurrence of atherosclerosis is the imbalance between the supply and demand of oxygen in the arterial wall，and the typical feature of OSAS is chronic intermittent hypoxia（CIH），so it is speculated that CIH may be an intermediate mechanism for OSAS to accelerate the formation of AS.However，the specific mechanism has not yet been fully clarified，so this paper summarizes its possible mechanism as follows，in order to provide enlightenment for clinical treatment and research.

Keywords Intermittent hypoxia; Obstructive sleep apnea syndrome; Atherosclerosis; Inflammation; Endothelial dysfunction; Oxidative stress; Metabolic dysregulation; Platelet Aggregation and activation; Sympathetic nerve activity

中圖分类号：R666;R543.1文献标识码：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2021.11.002

阻塞性睡眠呼吸暂停综合征（Obstructive Sleep Apnea Syndrome，OSAS）是一种常见的睡眠呼吸障碍性疾病，其主要表现是在睡眠过程中上气道完全或部分阻塞和（或）呼吸中枢驱动降低，导致呼吸暂停为特征的一组临床综合征。有研究已经证实OSAS是动脉粥样硬化形成的独立危险因素[1-3]。它也可能会促使高血压、中风等一系列心血管疾病（CVD）的发生，增加潜在的心血管死亡率[4-6]。慢性间歇性缺氧（CIH）作为OSAS的重要病理特征，以反复急性缺氧然后迅速复氧为主要特点，比持续性缺氧的损伤更重（机体对持续性缺氧的反应以适应为主，而对间歇性缺氧的反应则更多的是损伤的过程）。而目前对AS形成的假说中有观点认为“动脉壁氧供需失衡”是其关键因素，所以CIH很可能是OSAS加速AS的中间机制，但是其体机制尚不明确，可能涉及系统性炎症、氧化应激、内皮功能障碍、血小板的聚集和分化、代谢功能失调、交感神经活动失常、补体系统的激活等[7-8]。因此，现就以上几种可能发生的机制进行综述，以期为制定降低心血管风险的治疗和预防措施提供机会，提高未来我们预测心血管事件风险的能力。

1 炎症反应

CIH是OSAS的核心病理机制，与局部和全身炎症关系密切[9]，而AS是一个涉及多种炎症细胞类型和介质的慢性炎症过程，OSAS多次缺氧/复氧（H/R）循环可激活炎症通路，上调炎症介质、趋化因子、黏附分子等的下游表达，导致多种炎症细胞尤其是淋巴细胞和单核细胞的活化，进而引起血管炎症损伤促使AS。以下几种途径可能参与炎症反应的发生。

1.1 核因子κB途径

核因子κB（NF-κB）是调节多种炎症反应的关键因子，是炎症反应的启动器。研究发现施加CIH因素对高脂饮食诱导的斑块形成影响显著[10]，其中P50基因缺失减少了CIH和高脂饮食诱导的核因子κB的活化，并消除了CIH和高脂饮食诱导的AS，推测抑制NF-κB的激活可以减少由CIH和高脂肪饮食造成的严重AS，可见核因子κB可能是CIH和高脂肪饮食影响下AS发病的路径和核心机制。

1.2 Toll样受体4途径

Toll样受体4（TLR4）激活后可诱导细胞内多种信号转导通路，最终激活MAPK，产生多种炎症介质，介导炎症反应[11]。Zeng等[12]通过研究发现IH促进动脉粥样硬化斑块脆弱性的增加，可能是通过触发TLR4/NF-κB信号通路的激活，也进一步证明了TLR4在内皮细胞中缺氧-复氧激活的TLR4/NF-κB炎症信号通路中所起的作用以及对AS的影响。

1.3 单核细胞趋化蛋白与趋化因子受体途径

单核细胞趋化蛋白-1（MCP-1）在动脉粥样硬化斑块的巨噬细胞中大量存在，负责血管内膜中单核细胞的招募、活化和分化，是早期AS的关键蛋白[13-14]。趋化因子受体2（CCR2）是MCP-1的主要受体之一，在AS中发挥着重要作用[15]。MCP-1与CCR2的结合不仅导致单核细胞的趋化，还导致单核细胞的黏附和扩散[16-17]。Chuang等[18-19]通过研究发现重度OSA患者因为IH导致单核细胞中CCR2基因表达的增加，说明IH可以提高CCR2基因的表达和单核细胞对MCP-1的趋化能力。并在后期的实验中发现IH可上调RANTES诱导的趋化因子受体5（CCR5）mRNA和蛋白水平以及单核细胞的趋化性。由以上推测，IH条件下单核细胞趋化和黏附增加可能是促使动脉粥样硬化的发生发展的重要机制。

1.4 白三烯途径

LTs（白三烯）是花生四烯酸在炎症细胞中产生的脂质介质，有研究表明LTs可能是OSAS和AS之间的分子联系[20]。Stanke-Labesque等[21]研究发现IH是OSAS的一个主要特征，它参与了LTB4通路的激活、血管重构和动脉粥样硬化。Gautier-Veyret等[22]也发现了IH参与了OSAS中半胱氨酰白三烯（CysLT）途径的激活与IH相关的血管重构，促使OSAS诱导AS的形成。

然而，炎症机制可能不是唯一解释，因为有研究发现布洛芬不能完全消除颈动脉体因为缺氧发生的生化反应，这说明炎症抑制不能完全逆转对颈动脉的损伤作用[23]。因此，炎症反应的增加只能解释CIH相关AS形成的部分机制。

2 内皮功能障碍

CIH重复的H/R诱导内皮细胞损伤的机制除了炎症机制外，血管活性因子表达失衡、细胞间黏附分子上调和血管内皮细胞凋亡也可能参与其中[8]。通过HIF-1α的激活，使细胞能够适应在低氧环境中低代谢的需要。但HIF-1通过与VEGF启动子区缺氧反应元件结合而上调VEGF的生成，导致细胞增殖、迁移、增强细胞通透性和血管生成。IH还诱导ROS的产生，促进白细胞活化和全身炎症反应增强的黏附分子的生成，并降低循环一氧化氮水平[24-25]，促使内皮功能出现障碍进而引发AS，以下这些途径可能参与其中。

2.1 miRNA途径

miRNA参与内皮细胞和血管功能的调控，而内皮功能障碍是AS的早期风险因素。Liu等[26]通过研究miRNA在CIH诱导的内皮损伤之间的关系发现，miRNA通过调控细胞凋亡和自噬相关基因的表达在CIH中发挥着重要作用。Bi等[27]研究发现，miR30a介导Beclin1的转译控制可能减弱CIH中内皮细胞自噬，这可能是内皮细胞功能障碍和损伤的重要原因。Khalyfa等[28]阐明了外体miRNA-360可以作为潜在OSAS和（或）肥胖儿童血管功能和心血管疾病风险的一个新的关键介质。由以上可知，miRNA影响的内皮功能障碍可能是OSAS加速AS的重要机制之一。

2.2 CCAAT增强子结合蛋白β途径

Feng等[29]认为IH在OSAS中可损伤内皮细胞，并通过低氧应激反应中缺氧诱导因子1α（HIF-1α）的高表达上调内皮素-1（ET-1）导致细胞凋亡，并发现在IH的条件下，人脐静脉内皮细胞中HIF-1α/C/EBPβ/ET-1通路主宰着内皮细胞损伤的病理过程，定向敲除CCAAT增强子结合蛋白β（C/EBPβ）可以抑制ET-1的表达阻碍内皮细胞的凋亡，但不影响耐缺氧保护因子HIF-1α表达，对其下游的血管内皮因子的保护作用不会产生影响。由此可推测，C/EBPβ对IH诱导的内皮细胞损伤是个有前途的靶标，是OSAS基因治疗的靶点，有助于延缓AS的进程。

2.3 内皮细胞特异性分子途径

内皮细胞特异性分子（Endocan）是一种与炎症有关、增加黏附分子表达和导致内皮功能障碍的新型分子[30]，是OSA患者血管内皮系统早期损伤的一个有意义的新标志物。Sun等[31]研究了IH下内皮细胞特异性分子1（ESM-1）的调节作用及其机制，发现IH通过内皮细胞中HIF-1α/VEGF通路使ESM-1显著上调，增强了单核细胞与内皮细胞之间的黏附，推测ESM1可能是IH诱导内皮功能障碍导致AS的潜在靶点。

2.4 微粒途径

微粒（MPs）是由独特的脂层组成，在正常生理状态下存在，参与炎症、止血和血管生成。但是在不同的临床情况中，MPs的保护或有害作用仍在讨论。Trzepizur等[32]通过研究发现，MPs可能通过促进内皮功能障碍、炎症和血管高反应性，在OSA相关的血管损伤的病理生理学中发挥作用，MPS可能成为一种新的血管功能障碍的生物载体。

3 氧化应激反应

缺氧相关自由基的氧化应激与OSAS患者心血管疾病之间存在重要的联系。许多研究通过测量氧化应激标志物证实了OSAS与氧化应激的关系。其中脂质过氧化物的增加，超氧化物歧化酶的活动减少，会增强肝脏脂质含量和血浆胆固醇、三酰甘油和瘦素水平，引起一系列心脑血管并发症。

3.1 金属硫蛋白途径

金属硫蛋白（MT）是体内清除自由基能力最强的蛋白质之一。它具有很强的抗氧化活性，可以作为抗氧化剂使用。一项研究评估了MT基因敲除小鼠在CIH暴露3天、1周、3周和8周后的氧化應激、炎症反应和细胞凋亡[33]，在MT基因敲除小鼠中，MT基因敲除小鼠出现更早、更严重的氧化应激、炎症反应和细胞凋亡，CIH介导的动脉纤维化、动脉炎症和氧化损伤以及凋亡出现得更早和更严重。此外，动脉MT水平在早期升高，但在后期明显下降，提示CIH可通过诱导炎症和氧化应激反应而触发AS，MT可能在此过程中起重要作用。

3.2 核因子E2相關因子2/血红素加氧酶-1途径

核因子E2相关因子2（Nrf2）/血红素加氧酶-1（HO-1）通路参与多种组织器官的氧化应激损伤，是机体最重要的内源性保护体系之一，在氧化损伤保护中发挥着重要作用。有研究将EA.hy926细胞暴露在间歇性常氧或间歇性缺氧后[34]，观察Nrf2/HO-1通路对EA.hy926细胞氧化应激、炎症和凋亡的影响，结果显示刺激Nrf2/HO-1可以抑制IH诱导的细胞氧化应激和细胞凋亡，但不影响细胞培养液中炎症介质的积聚。提示Nrf2/HO-1途径是CIH诱导血管内皮细胞损伤促进动脉粥样硬化发展的重要机制之一。

4 代谢功能失调

IH诱导的代谢功能障碍可能在OSA的发生发展中起关键作用，但其确切机制仍不清楚，可能包括缺氧本身、交感神经激活和由此引起的全身炎症[35-37]。OSA患者中观察到的代谢失调可能是内皮损伤和动脉僵硬度增加等一系列心血管疾病的重要原因[5]，主要涉及脂肪和葡萄糖代谢异常。

4.1 脂质代谢途径

缺氧作为肥胖引起脂肪组织功能障碍的关键因素[38]，脂肪细胞肥大导致脂质负载，介导炎症和代谢功能障碍，进而诱导游离脂肪酸的释放，激活多种信号通路。虽然OSAS和脂质代谢异常之间的直接因果关系尚未确定，但有大量重要且越来越多的证据表明二者存在着很强的相关性。Drager等[39]通过总结得出脂肪组织缺氧可能参与了OSA致动脉粥样硬化前期血脂异常的发病机制。孙中新[40]发现HIF-1/SREBP-1c/FAS通路的激活是暴露在CIH条件下肝细胞脂质代谢异常的重要分子机制。Taylor等[41]也发现了IH会导致人脂肪细胞炎症反应增强，对炎症介质IH和TNF-α的敏感性高。总之，许多因素为OSA创造了一个促炎环境，导致血脂异常的发生以及动脉粥样硬化和心血管疾病的发生。但Thunstrm等[42]研究发现OSA对冠心病炎症活动增加的影响与肥胖无关。

4.2 葡萄糖代谢途径

胰岛素抵抗（IR）是代谢综合征的主要病理生理特征之一，当OSA严重时，患者会反复出现胰岛素-葡萄糖代谢异常。He等[43]过研究发现，氧化应激和全身炎症介质、脂肪因子的释放与IH密切相关，且与IH的严重程度成正比，由于IR和葡萄糖耐受不良与炎症密切相关，所以推测OSA和IR之间存在密切关系。IR不仅是CIH诱导的重要病理效应之一，也是AS的重要致病因素，它在CIH介导的AS发病过程中发挥着重要的作用，已成为目前热门研究领域之一。然而，在最近一项针对患有OSAS的肥胖成年人的随机对照试验中[44]，胰岛素抵抗和血清三酰甘油水平在随机接受减肥治疗和减肥与CPAP联合治疗的组中有所降低，但在仅接受CPAP治疗的组中未见降低。总之，目前还没有足够的临床证据支持OSAS或CIH与人类IR和（或）血脂异常发生的因果关系。

5 血小板聚集和活化

血小板参与AS斑块的形成和发育，并促进AS斑块的不稳定性和破裂。因此，抑制血小板聚集和活化可以潜在地预防相关的继发性心血管疾病[43]。研究发现OSAS患者的血小板聚集和活化功能存在异常[45]。血小板中血小板微粒（PMPs）具有促炎、促凝和抗内皮功能，在轻度OSAS患者的血小板和白细胞源性颗粒水平显著升高，这可能是增加患心脑血管疾病、血小板活化不当以及AS的风险之一[46]，然而CIH介导的血小板活化的具体信号转导机制仍缺乏证据，所以研究CIH诱导血小板聚集、活化和血管内皮损伤的功能特性，有助于了解AS的形成机制，为预防OSAS相关继发性AS等血管疾病提供新的思路。

6 交感神经活动失常

神经心源性和神经激素失调在OSAS被认为是缺氧的后果，无对抗或过度交感神经张力都可能对胆固醇代谢产生不利影响[47]。OSAS患者的交感神经持续兴奋，刺激儿茶酚胺的释放和肾素-血管紧张素-醛固酮系统的激活，从而引起神经体液失调。神经内分泌紊乱导致的AS与血压波动、糖脂代谢紊乱、血管内皮损伤、血小板活化、动脉斑块形成、破裂等因子密切相关。一项前瞻性临床研究比较了伴有OSAS和未伴有OSAS患者的肌肉交感神经活动，发现OSAS患者可能是通过增加外周和中枢化学反射反应来增加交感神经活动的[47]。

此外，补体系统是体液先天免疫的一部分，目前虽然在OSA中还没有研究过补体系统，但在心血管疾病和糖尿病进行过研究[48-49]。Horvath等[50]通过研究发现了OSA患者中循环C3a的水平明显升高，这提示了存在补体激活。虽然此研究不能明确区分补体激活是否是OSA的原因或后果，但是此研究结果强调了补体系统在OSA中的潜在作用，可以作为OSA与动脉粥样硬化疾病研究的新方向。

7 小结

目前有大量证据表明动脉粥样硬化病变中存在严重的缺氧区域，但对于CIH在OSA加速AS的作用机制研究尚处于初始阶段，可能涉及文中的系统性炎症、氧化应激、内皮功能障碍、血小板的聚集和分化、代谢功能失调、交感神经活动失常、补体系统的激活等机制以及NF-κB、TLR4、LTs等重要分子。但是CIH是如何通过这些具体的分子途径介导AS的产生尚未有明确的定论，未来想要阐明间歇性缺氧在OSA相关动脉粥样硬化中的作用，还需要做大量的工作继续探究其具体的发病机制，寻找明确的生物标志物，为治疗OSA相关AS提供新的靶标，以便于寻求有效干预策略和治疗药物。

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（2021-04-20收稿 責任编辑：徐颖）