胎盘组织中GLUT、IRS、SHBG与妊娠期糖尿病相关性

徐庆英 王 健

1.山东省滕州市妇幼保健院(277500)；2.山东省枣庄市立医院

妊娠期糖尿病(GDM)是妊娠期常见的并发症[1]。若未得到有效治疗，可造成难产、产后出血、流产、死胎等母婴严重不良结局，也增加新生儿出现低血糖、巨大儿、呼吸窘迫等风险[2]。研究发现，胎盘组织中葡萄糖转运蛋白(GLUT)、胰岛素信号转导蛋白(IRS)、性激素结合球蛋白(SHBG)表达水平对GDM的严重程度和预后有诊断和预测价值[3]。因此，本研究拟分析GDM孕妇胎盘组织中的GLUT、IRS、SHBG表达，探讨其与GDM关系。

1 资料与方法

1.1 研究对象

回顾性收集2017年12月-2018年12月在本院产科产前检查并行剖宫产的GDM孕妇42例为GDM组，同期行剖宫产的健康孕妇42例为对照组。纳入标准：①符合GDM诊断标准[4]并确诊；②既往无糖尿病史或其他慢性病史；③妊娠37～42周，有剖宫产手术指征；④体质指数<25kg/m2；⑤无其他妊娠期并发症；⑥按时产检且病历资料完整。排除标准：①既往有糖尿病史或其他慢性病史；②有胎儿畸形、流产、死胎分娩史；③合并心、肺、肝、肾等重要器官功能损害者。本研究获得医院医学伦理委员会批准，所有研究对象均自愿签署知情同意书。

1.2 胎盘组织

剖宫产术中胎盘娩出时迅速在脐带附着处胎盘母体面底板区中央带剪取3块1cm3的绒毛组织，生理盐水洗净并吸干处理，置冻存管中经液氮速冻4h后-80℃待用。

1.3 研究指标

①一般资料收集，包括研究对象年龄、孕周、体质量指数、收缩压、舒张压、促甲状腺素(TSH)、游离甲状腺素(FT4)，空腹血糖、口服75g糖耐量OGTT2h血糖、新生儿体重等。②胎盘组织中GLUT、IRS、SHBG mRNA表达水平，GLUT、IRS、SHBG蛋白表达水平。

1.4 统计学分析

2 结果

2.1 一般资料比较

两组年龄、孕周、体质指数、收缩压、舒张压、TSH、FT4等比较无差异(P>0.05)；空腹血糖、OGTT 2h血糖、新生儿体重等GDM组均高于对照组(P<0.05)。见表1。

表1 两组一般资料比较

2.2 胎盘组织中GLUT、IRS、SHBG mRNA表达

胎盘组织中GLUT-3、GLUT-4、IRS-2、P13K p85α、SHBG mRNA表达水平GDM组低于对照组(P<0.05),IRS-1、GLUT-1 mRNA表达水平两组无差异(P>0.05)。见表2。

表2 两组胎盘组织中GLUT、IRS、SHBG mRNA表达比较

2.3 胎盘组织中GLUT、IRS、SHBG蛋白表达比较

GDM组胎盘组织中GLUT-3、GLUT-4、IRS-1、SHBG蛋白表达水平低于对照组(P<0.05)，P13K p85α、IRS-2、GLUT-1蛋白表达水平两组比较无差异(P>0.05)。见表3和图1。

表3 两组胎盘组织中GLUT、IRS、SHBG蛋白表达比较

1～5对照组 6～10 GDM组图1 两组各蛋白电泳条

2.4 胎盘组织中GLUT、IRS、SHBG mRNA表达相关性

Pearson分析显示，SHBG与GLUT-3(r=2.081，P=0.040)、GLUT-4(r=4.842，P<0.001)、IRS-2(r=3.660，P<0.001)、P13K p85α(r=3.492，P<0.001) mRNA表达呈正相关性；IRS-2与GLUT-1(r=4.033，P<0.001)、GLUT-4(r=2.841，P=0.006)mRNA表达呈正相关性；IRS-1与GLUT-3(r=-5.124，P=0.05)、P13K p85α(r=-3.556，P<0.001)mRNA表达呈负相关性。

2.5 胎盘组织中GLUT、IRS、SHBG蛋白表达相关性

Pearson分析显示，SHBG与GLUT-3(r=4.337，P<0.001)、GLUT-4(r=2.734，P=0.008)、IRS-2(r=4.625，P<0.001)蛋白表达水平呈正相关性；IRS-2与GLUT-1(r=4.851，P<0.001)、GLUT-4(r=4.508，P<0.001)蛋白表达水平呈正相关性；IRS-1与GLUT-3(r=-4.667，P<0.001)蛋白表达水平呈负相关性。

3 讨论

探寻妊娠期糖尿病的发病机制，进行早期诊断和治疗对保护母婴健康来说至关重要[5]。目前临床研究普遍认为GDM发病机制主要与胰岛素抵抗相关，而胰岛素转导通路的异常改变能够直接引发胰岛素抵抗[6-7]。当体内胰岛素结合α亚基受体后，诱发β亚基络氨酸残基自身磷酸化，并使IRS-1、IRS-2络氨酸残基磷酸化，从而与下游效应分子调节单位P13K -p85α相结合，激活下游效应因子磷脂酰肌醇-3-激酶(P13K)调节GLUT，GLUT对GDM的发生发展具有调节作用，所以当胰岛素信号转导途径的任何一个环节发生异常改变都可直接影响胰岛素的生物效应[8]。

GLUT与糖代谢紧密相关，参与孕妇与胎儿间葡萄糖转运，是胰岛素信号转导途径的最终步骤，在胎盘组织中的含量对GDM有重要意义[9]。研究报道胎盘组织中主要存在GLUT-1、GLUT-3、GLUT-4[10]。其中GLUT-1的含量最多且分布较广，负责转运母体循环和胎盘间葡萄糖。GLUT-3的含量较少且分散，负责将葡萄糖从胎盘血池转运至脐静脉。GLUT-4含量虽然最少，但却在胰岛素信号转导途径中起关键性作用，该分子负责胎盘绒毛中的葡萄糖代谢，而胰岛素可促使其加快转运速率，当GLUT-4表达降低则胰岛素敏感性随之下降，进而发生胰岛素抵抗[11-12]。本研究结果显示，GDM组胎盘组织中GLUT-3、GLUT-4、mRNA以及蛋白表达水平较对照组均降低，说明GLUT对GDM的发生有重要作用。IRS在胰岛素转导通路中主要是作为胰岛素受体和P13K-p85α相连接的递质，本研究也发现GDM组胎盘组织中IRS-1蛋白较对照组显著降低，与王丽娜等[13]结果一致。SHBG与胰岛素抵抗有一定相关性，且在GDM孕妇血清中呈现低表达，近年发现GDM孕妇胎盘组织中也有SHBG表达[14]，可预测GDM的发生[15]。本研究GDM组胎盘组织中SHBG mRNA以及蛋白表达水平均较对照组降低，提示GDM孕妇胎盘组织中SHBG表达下调。本研究Pearson分析提示，GLUT-4 mRNA及蛋白水平降低与胰岛素抵抗程度具有相关性，IRS-2在胰岛素信号转导过程中发挥较大的作用，与有关研究[16-17]结果相符。

综上所述，GDM孕妇SHBG合成和分泌减少，使性激素代谢紊乱和糖代谢下降，引起胰岛素抵抗。当SHBG水平降低时，胰岛素信号转导通路的相关分子表达水平也发生变化，从而降低胎盘中葡萄糖摄取和利用率，最终引发妊娠期糖尿病。