多囊卵巢综合征不孕患者应用GnRH-a与hCG诱导卵泡成熟促排卵效果比较

黄欣慰 徐 璞

南京医科大学附属妇产医院(南京市妇幼保健院)(210004)

多囊卵巢综合征(PCOS)在我国女性中发病率达5%～10%，而女性不孕症患者中有20%～30%存在排卵功能障碍，其中有90%以上是由PCOS引起[1]。临床治疗PCOS不孕多应用促排卵药物结合人工授精技术，促排卵过程中多以注射hCG代替内源性促黄体生成素(LH)，诱导卵泡成熟促进排卵。但研究发现[2]，注射hCG后患者体内的雌二醇(E2)水平会远远高于生理水平，易引起卵巢过度刺激综合征。近期有研究指出[3]，以GnRH-a代替hCG促卵泡成熟可有效降低卵巢过度刺激综合征的发生风险。本研究旨在明确GnRH-a代替hCG在PCOS不孕促卵泡成熟中的效果。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取本院在2016年3月-2020年3月收治的PCOS不孕患者116例作为研究对象，随机数字表法分为两组各58例。纳入标准：年龄22～40岁；自然周期监测无排卵，明确诊断为PCOS[4]；经输卵管通液检查或碘油造影检查证实双侧或一侧输卵管畅通；排卵周期中优势卵泡直径超过18mm时，未发生内源性LH峰。排除标准：合并甲状腺功能异常、高泌乳素血症者；基础卵泡刺激素(FSH)≥12mIU/ml，或睾酮>60ng/dl，或泌乳素(PRL)≥25ng/ml；子宫畸形、子宫内膜过薄或过厚、子宫纵隔、卵巢实性肿瘤者；优势卵泡直径≥18mm时有内源性LH峰；男方因素导致不孕。本研究经本院伦理委员会审批，患者均签署知情同意书。

1.2 促排卵治疗

两组患者均采用相同促排卵方案，即在月经周期第3～5d始口服来曲唑片(江苏恒瑞医药股份有限公司)，剂量根据患者监测结果调整；从月经第10d始行阴道B超检查，监测卵泡发育、子宫内膜厚度，并根据卵泡直径确定下一次B超检查时间。在最大卵泡直径≥18mm，血清LH处于快速上升与峰值时注射HCG(H组)或GnRHa(G组)诱发排卵：H组应用hCG(马鞍山丰原制药有限公司)肌注6000～1万IU的hCG，G组应用GnRH-a(益普生法国生物技术公司)皮下注射0.1mg醋酸曲普瑞林。两组在注射药物后36h行宫腔内人工授精或指导同房。两组均排卵后给予口服黄体酮胶囊(浙江仙琚制药股份有限公司)100mg/次，每日2次，或口服地屈孕酮(Abbott Biologicals B.V)10mg/次，每日2次，持续用药2周。排卵后2周行血清或尿hCG检测，hCG阳性者持续口服黄体酮胶囊或地屈孕酮，并在排卵后35d行阴道B超检查以明确是否妊娠。若B超检查可见宫内妊娠囊则判定为临床妊娠，从月经周期第1d开始进行基础体温测量，基础体温升高0.3℃～0.5℃并能持续12d以上表明有黄体形成；未妊娠者在下一周期月经期的第3～5d行阴道B超检测以明确有无卵巢囊肿。

1.3 观察指标

①对比两组诱发排卵日的子宫内膜厚度、优势卵泡(直径≥14mm)个数、成熟卵泡(直径≥18mm)个数、血清LH、E2、孕激素(P)水平。②对比两组诱导排卵前后(注射前及注射后4h、8h、24h、36h)尿LH水平。③统计两组排卵率、未破裂卵泡黄素化发生率、黄体功能不足发生率、妊娠率、多胎率、卵巢过度刺激综合征发生率、卵巢囊肿发生率。

1.4 统计学方法

2 结果

2.1 一般资料

H组年龄(33.4±3.7)岁(22～40岁)，不孕(4.0±1.9)年(2～11年)，体质指数(BMI)(24.2±2.9)kg/m2；G组年龄(34.1±4.2)岁(26～38岁)，不孕(4.1±1.7)年(3～10年)，BMI(24.0±2.7)kg/m2。两组比较无差异(P>0.05)。

2.2 诱发排卵日各项指标

两组患者诱发排卵日优势卵泡数、成熟卵泡数、子宫内膜厚度、血清E2、P水平比较均无差异(P>0.05)。见表1。

表1 两组诱发排卵日相关指标水平比较

2.3 诱导排卵前后尿LH水平

尿LH水平两组患者注射诱导排卵前无差异(P>0.05)，注射药物后两组均高于注射前且G组注射后4h、8h时高于H组(P<0.05)；注射后24h G组开始下降而H组持续升高，在注射药物后24h、36h尿LH水平高于G组(P<0.05)。见表2。

表2 两组患者诱导排卵前后尿LH水平比较

2.4 治疗效果与妊娠结局

治疗后两组排卵率、妊娠率、多胎率、黄体功能不足发生率比较均无差异(P>0.05)，黄素化发生率、卵巢过度刺激综合征发生率、卵巢囊肿发生率G组均低于H组(P<0.05)。见表3。

表3 两组治疗效果与妊娠结局比较[例(%)]

3 讨论

PCOS不孕的发生是由于稀发排卵或无排卵，故临床治疗本病的关键在于诱导排卵。女性正常情况卵泡发育成熟时，血E2水平倍增并持续48～72h，垂体分泌大量FSH、LH，LH峰值可持续48h以上， LH峰值出现后的35～44h即为排卵时间[5]。hCG是一种生物制剂，一次性注射1万IU的hCG可产生相当于自然周期排卵前20倍LH峰值的效能，且能较长时间维持LH峰值。GnRH-a为短效促性腺激素释放激素激动剂，与GnRH受体结合刺激垂体迅速释放大量LH、FSH，使LH出现一过性升高，但对FSH的刺激作用时间比LH更短，GnRH-a激发的LH峰与自然周期更接近[6-7]。

本次研究结果显示，G组在注射GnRH-a后4h、8h时尿LH水平均高于H组，注射后24h开始下降，而H组持续升高，H组注射药物后24h、36h时尿LH水平均高于G组。说明相比hCG诱导促排卵，GnRH-a诱发的内源性LH水平升高与降低更快，作用时间相对更短，与女性自然排卵周期的LH水平变化更接近。国外一项文献报道显示[8]，GnRH-a与hCG诱导排卵所获得的排卵结果接近，二者的诱导排卵率均能达到90%以上;一项mata分析显示[9]，使用GnRH-a诱导卵泡成熟的促排卵周期中，获得的卵子成熟率与受精率与hCG诱导周期接近。本次研究结果显示，两组诱发排卵日测得的优势卵泡数、成熟卵泡数、子宫内膜厚度、血LH、血E2、血P水平接近，注射药物诱导排卵后两组排卵率、妊娠率、多胎率、黄体功能不足发生率出现差异。与前述文献结论相符，证实了GnRH-a用于PCOS诱导排卵的有效性。这是因为GnRH-a所产生的爆发样作用，刺激产生的内源性LH水平变化更接近生理性LH水平变化，可较好诱导卵泡成熟，促进卵子排出；另一方面，GnRH-a还能作用于卵巢，刺激颗粒细胞合成前列腺素，增强卵巢中组织型纤维蛋白溶解酶原激活因子活性，触发卵母细胞成熟与排卵。此外，GnRH-a还能刺激垂体产生大量的FSH，FSH可刺激卵丘颗粒细胞排列松散，增强胶原酶与纤溶酶活性，促使卵泡壁、卵泡基底膜及周围间质降解、破裂，利于卵子排出。

卵巢过度刺激综合征是辅助生殖技术实施过程中一种并发症，发生与hCG用量、血E2水平和大卵泡数目均有关系系。有研究认为[10]，hCG用于PCOS促排卵，虽然能够有效提高LH水平促进排卵，但由于LH峰值持续时间较长，也易增加卵巢过度刺激综合征、多胎妊娠与下一周期卵巢囊肿的发生风险。本研究结果显示，G组的黄素化发生率、卵巢过度刺激综合征发生率、卵巢囊肿发生率均低于H组，说明GnRH-a用于促排卵治疗可有效预防卵巢过度刺激综合征、黄素化及卵巢囊肿的发生。这可能是因为GnRH-a能够迅速诱发FSH/LH峰，对垂体GnRH受体进行降调节，引起黄体早期非正常的LH分泌，减少LH对黄体的支持，降低黄体期E2与孕酮水平，进而降低卵巢过度刺激综合征发生风险。国内有学者指出[11]，相对hCG诱发排卵，GnRH-a诱发排卵后黄体期的雌激素与孕酮水平更低，患者发生黄体功能不全的风险更高。但国外也有报道显示[12]，GnRH-a诱发排卵可通过优化黄体支持方案来降低黄体功能不全发生风险。本研究也显示两组黄体功能不全发生率接近。

综上所述，在PCOS不孕症促排卵治疗中，GnRH-a与hCG均能有效诱导患者卵泡成熟，二者的促排卵效果接近。但前者能够有效预防卵巢过度刺激综合征与卵巢囊肿的发生，安全性更好；而后者的费用更低，经济性更好。二者的优缺点各异，临床应根据患者的实际情况合理选用。