儿童眼阵挛-肌阵挛综合征临床特点分析及文献复习

朱海霞 陈文雄 吴汶霖 侯池 田杨 彭炳蔚 李小晶

眼阵挛-肌阵挛综合征(opsoclonus-myoclonus syndrome，OMS)是一种罕见的神经系统疾病，儿童OMS的发病率为0.18/100万[1]，儿童发病年龄中位数为18个月。该病典型临床特点是急性或亚急性发作的共济失调、眼阵挛、肌阵挛、激惹、睡眠障碍和其他行为改变。由于这些经典特征表现可能在疾病初期并未全部存在，因此诊断可以被延迟数周或数月。与成人不同，约有一半的OMS儿童合并神经母细胞瘤。OMS作为副肿瘤综合征发生，占所有神经母细胞瘤[2]儿童的2%～3%。其余的病例可能与多种前驱感染后的自身免疫过程有关。OMS易误诊为急性感染后小脑共济失调，但二者治疗及预后差别较大。约70%的OMS患儿存在运动、认知及语言功能障碍等后遗症，因此早期诊断和及时治疗尤为重要。

为提高医务人员对本病的认识和诊疗水平，现将作者单位2017年6月至2020年1月诊断的儿童OMS患者的临床特点，治疗及预后进行总结，现报告如下，期望有助于提高医务人员对本病的认识和诊疗水平。

1 对象和方法

1.1 诊断标准选择作者单位小儿神经内科病房2017年6月至2020年1月收治的OMS患儿6例。OMS患儿诊断符合以下4条中的3条：(1)眼球阵挛；(2)肌阵挛或共济失调；(3)行为改变和(或)睡眠障碍；(4)神经母细胞瘤(其中第1条眼球阵挛为本病必备诊断条件)[3]。

1.2 方法收集6例患儿前驱感染病史、预防接种史、临床表现、实验室资料、治疗反应和预后等资料。OMS症状严重程度评分按Genoa方案执行[3]。

患者神经母细胞瘤采用国际神经母细胞瘤INSS分期标准及美国儿童肿瘤协作组神经母细胞瘤风险分组标准，进行神经母细胞瘤的分期和风险分级。

OMS一线治疗为静脉用人免疫球蛋白(IVIG)联合甲泼尼龙冲击治疗，如合并神经母细胞瘤，则尽早切除肿瘤；二线治疗为利妥昔单抗治疗。

通过小儿神经内科专科门诊复诊及电话随访，获取出院患儿随访资料。从患儿首次病情缓解出院日开始随访，最后1次随访时间为2020年1月。病情反复的患儿，每个月门诊或住院随访1次；病情稳定患儿，每3个月门诊随访1次，评估及记录患儿的临床表现，完善OMS症状严重程度评分。

1.3 统计学处理使用SPSS19.0统计学软件建立数据库并进行统计学描述。计数资料以例数(%)表示，计量资料以中位数(范围)表示。

2 结果

2.1 临床资料本研究6例OMS患儿，其中男2例，女4例。发病年龄11～20个月，中位数16个月，发病均在2岁前(100%)。诊断年龄13～35个月，中位数19个月。发病至诊断的时间为4～70周，中位数14周。除患儿6，其余5例患儿均有前驱感染病史，其中患儿2为胃肠炎，余4例为呼吸道感染。1例(患儿2)起病前有乙型脑炎疫苗接种史。临床表现：6例(100%)患儿均存在共济失调、眼球阵挛、肌阵挛、运动障碍及睡眠障碍，激惹5例(83.3%)，语言障碍3例(50%)。具体见表1。

2.2 实验室检查，头颅影像学及脑电图6例患儿血常规、生化及遗传代谢病相关检查(血乳酸/丙酮酸、血氨、尿有机酸、血氨基酸、血酰基肉碱)，脑脊液常规、生化、病原学、脑电图检查均未见异常，脑脊液自身免疫性脑炎抗体检测阴性。除患儿1头颅MRI提示侧脑室稍丰满外，余5例患儿头颅MRI均未见异常。6例患儿均行胸腹部CT检查，4例患儿胸腹CT异常，其中3例OMS患儿(患儿1、4、6)胸腹CT发现纵隔占位，遂行骨髓穿刺、24 h尿香草扁桃酸、血清神经元烯醇化酶、甲胎蛋白等检查，其中血清神经元烯醇化酶轻度增高(分别为28.35、22.66、27.22 ng/mL，正常参考值0～16.3 ng/mL)，其他结果均未见异常，MYCN基因无扩增；患儿5发现右侧肾上腺区肿物(神经源性肿瘤待排)，其家人未同意进一步肿瘤相关检查。

2.3 治疗本组患者中，3例胸腹CT发现纵隔占位的OMS患儿(患儿1、4、6)，在作者医院外科行手术治疗，结合病理诊断为神经母细胞瘤(表1)，参照国际神经母细胞瘤临床分期标准INSS及美国儿童肿瘤协作组神经母细胞瘤风险分组，均为低危组。其中2例患儿(1、6)术前予IVIG联合甲泼尼龙冲击治疗1个疗程〔1个疗程为IVIG 1 g/(kg·d)×2 d联合甲泼尼龙15 mg/(kg·d)×3 d，静脉滴注〕，经手术联合化疗治疗后临床症状减轻，未再接受进一步免疫调节治疗；1例(患儿4)术前予IVIG联合甲泼尼龙冲击治疗1个疗程，手术联合化疗后OMS症状持续存在，病情无改善，予静脉用人免疫球蛋白(IVIG)联合甲泼尼龙冲击治疗1个疗程〔1个疗程为IVIG 1 g/(kg·d)×2 d联合甲泼尼龙15 mg/(kg·d)×3 d〕后，症状明显减轻。患儿5胸腹CT发现右侧肾上腺区肿物，神经源性肿瘤待排，其家人不同意手术治疗，同意IVIG治疗〔共1个疗程，IVIG 1g/(kg·d)×2 d，静脉滴注〕，症状减轻，至末次随访，该患儿无复发。

表1 OMS患儿的临床特征、治疗及预后

两例(患儿2、3)未合并神经母细胞瘤患儿确诊后，予IVIG治疗及甲泼尼龙冲击治疗3个疗程，之后改用醋酸泼尼松片口服〔2 mg/(kg·d)〕渐减量(计划糖皮质激素总疗程6个月)。糖皮质激素减量过程中，此两例患儿均每1～3个月复发1次，共复发3次，之后采用利妥昔单抗治疗，具体用法为375 mg/(m2·次)静脉滴注，每周1次，共4次，患儿病情明显改善。其中，患儿2利妥昔单抗治疗后至末次随访，共14个月未见复发；患儿3利妥昔单抗治疗后至末次随访，共19个月无复发(表1)。

2.4 随访至2020年1月，本研究对6例患儿进行了13～26个月的随访，无失访患儿。6例(100%)均有语言发育落后，2例(33.3%)存在有轻微的共济失调，2例(33.3%)存在轻微眼阵挛，3例(50%)存在行为障碍，表现为激惹、易怒、多动、睡眠不安等。所有神经母细胞瘤患儿随访期内均未发现肿瘤复发。

3 讨论

1962年，Kinsbourne首次描述了OMS。常见感染可引发OMS，少数神经母细胞瘤患儿可出现OMS。然而，OMS的发病机制至今仍不十分清楚。大量证据显示该病由自身免疫过程引起。研究发现OMS患者体内可检出抗神经元和树突表面抗原的自身抗体，包括抗N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体抗体、抗谷氨酸脱羧酶(GAD)抗体、抗hu抗体、抗γ氨基丁酸B型(GABA-B)受体抗体及脑脊液多种细胞因子，如B细胞活化因子(B cell activating factor，BAFF)等的水平升高[4-5]。Krasenbrink等[6]发现15.8% OMS儿童的父母患有自身免疫性疾病，包括自身免疫性甲状腺疾病、类风湿关节炎、系统性红斑狼疮和胰岛素依赖型糖尿病。OMS患者对糖皮质激素、IVIG、利妥昔单抗或其他免疫抑制治疗的较好治疗反应亦支持OMS的发病机制与患者免疫因素相关。

本文回顾性研究6例患儿，发病年龄11～20个月，这与其他报道中所见的趋势相似。OMS的经典临床表现是眼球阵挛(共轭、多向、混乱的眼球运动)、肌阵挛(非癫痫性肢体抽搐)、共济失调、睡眠障碍、认知功能障碍和行为异常等。研究表明至少20%的OMS病例有不典型表现，眼球阵挛可以在起病后1～18个月才出现，因此诊断时间经常被延迟数周或数个月[1]。患儿可被误诊为急性小脑共济失调、吉兰-巴雷综合征和癫痫发作等。在现有条件下，因仍缺乏该病的诊断性生物标志物，因此提高对儿童OMS临床症状的识别尤为重要。

部分OMS与恶性肿瘤相关。成人OMS主要与乳腺癌和肺癌(小细胞癌)相关。而约50%的OMS患儿可合并神经母细胞瘤。也有个案报道，儿童OMS伴发卵巢畸胎瘤或肝母细胞瘤[7-8]。虽然儿童神经母细胞瘤的死亡率高，但与无OMS症状的神经母细胞瘤相比，伴有OMS症状的神经母细胞瘤ISSN临床分期较早(Ⅰ、Ⅱ期)MYCN癌基因无扩增，往往预后较好[9]，风险评级多为低危组，其神经母细胞瘤通常新陈代谢不活跃，很难通过神经母细胞瘤的生化肿瘤标记物-尿儿茶酚胺代谢产物尿香草扁桃酸检测来发现肿瘤。约90%神经母细胞瘤患儿的尿香草扁桃酸升高，而仅约24%患神经母细胞瘤的OMS患儿，可检出尿香草扁桃酸的增高。本研究3例确诊神经母细胞瘤的OMS患儿，其尿香草扁桃酸均未见增高，且术后肿瘤组织MYCN癌基因均无扩增。这与Brunklaus等[10]报道的结果类似。因此，对于未检出尿香草扁桃酸增高的OMS患儿，不能排除神经母细胞瘤的可能。完善肿瘤相关检查，特别是胸腹CT，对于排查OMS患儿是否合并肿瘤，尤为重要。

治疗方面，OMS可采用IVIG、糖皮质激素、促肾上腺皮质激素等免疫调节剂、手术和/或化疗等治疗方法，其中IVIG和甲泼尼龙冲击治疗是OMS的主要一线治疗方案。免疫调节治疗的最佳组合和持续时间仍然没有定论。由于糖皮质激素的毒副作用及次优的疗效，促使人们探索其他更优化的治疗手段。有研究表明，多模式免疫调节治疗可改善OMS患者的运动和发育预后[11]。迄今为止惟一一项针对儿童神经母细胞瘤相关OMS的随机前瞻性治疗临床试验研究显示，对于儿童神经母细胞瘤相关OMS，在使用风险适应性化疗联合泼尼松治疗基础上添加IVIG，OMS的缓解率高于无IVIG组[12]。此外，利妥昔单抗也越来越受到关注。Wilbur等[13]的研究显示OMS患儿诊断后6个月内接受利妥昔单抗治疗，可以减少糖皮质激素的使用时间(中位数时间减少17个月)，缩短IVIG的治疗疗程(中位数疗程减少6个)，而不会对OMS结局产生不利影响。另外，虽然血浆置换用于治疗OMS患儿仅见于个案报道，但亦提示其在难治性OMS病例中的疗效[14]。本研究有两例患儿尽管使用IVIG联合甲泼尼龙冲击治疗，仍有多次复发，之后使用利妥昔单抗治疗，症状缓解，至末次随访未出现复发表现。因此早期使用利妥昔单抗的综合免疫调节治疗方案(包括糖皮质激素、IVIG和/或血浆置换及早期联合利妥昔单抗)很可能成为OMS患儿的优化治疗方案，这有待更多的循证医学依据支持。

OMS的远期预后不佳。OMS患儿的复发率约81%，其中多次复发占32%，不良预后的危险因素可能为发病年龄偏小和严重的初始症状[15]。本研究6例患儿，目前3例有复发情况(50%)。至末次随访，罹患神经母细胞瘤或无神经母细胞瘤的OMS患儿的神经系统预后无明显差异。这与现有大多数研究结果一致。但Singhi等[16]报道罹患神经母细胞瘤的OMS患儿神经系统预后更差。这需要更大规模的对照研究及长期随访进一步明确。现有研究显示，超过70%的OMS患者有神经后遗症，尤其是智力障碍和语言发育落后[17]。本研究6例患儿均出现语言发育落后，这迫切需要积极的早期治疗及语言训练。更积极的免疫调节治疗可改善预后[18]。

总之，OMS是一种罕见的神经系统疾病。合并OMS的神经母细胞瘤患儿，其肿瘤预后较好。OMS患儿需要早期诊断、早期治疗，以改善不良神经预后。未来有待多学科的国际合作，以确定OMS免疫调节治疗的最佳方案。