量产中国第一款上市疫苗

冯群星

2021年7月12日，杨晓明在北京接受本刊专访。（本刊记者 侯欣穎/摄）

杨晓明的办公桌上放着一个纪念奖杯。下部的木质底座写着“以身试药 抗疫先锋”，上部的玻璃画框镶着他采血的照片：导管里的血液正在汩汩流动，杨晓明微笑面对镜头，右手比出一个代表胜利的“V”字。

他已记不清这是第几次为研发新冠病毒疫苗而采血。作为国家科技部“863计划”疫苗项目首席科学家、国药集团中国生物技术股份有限公司（以下简称中国生物）董事长，杨晓明在去年3月带头打下研发中的灭活疫苗，这便是奖杯上“以身试药”的由来。

如今，这款疫苗已在全球86个国家、地区和国际组织获批紧急使用或市场准入。杨晓明说，放到全球范围来看，中国新冠病毒灭活疫苗也是“优等生”。

“我们不当小白鼠，难道要别人来当？”

当前，中国的灭活疫苗与欧美使用较多的核酸疫苗、腺病毒载体疫苗一起，形成了“三足鼎立”之势。简单而言，灭活疫苗就是将病毒“杀死”，但保留它的免疫原性，“死”病毒进入人体后，能激活人体的免疫反应，让人产生抗体。

疫苗研发领域有个说法，“20年20亿美元”。一款疫苗从研发到上市，至少需要8到10年。但在新冠肺炎疫情中，这一常规被打破。以中国生物为例，从启动科研攻关到获批附条件上市，仅用了不到一年。

这样的“中国速度”背后，有太多汗水。杨晓明向《环球人物》记者回忆，当时最大的挑战就是“没时间睡觉”。大到技术路线，小到动物样本是否按时进食，疫苗研发生产的方方面面，他都要密切关注。

2020年3月，灭活疫苗一、二期临床试验启动前，杨晓明已作为中国生物第一个志愿者接种了疫苗。“我们自己研制的疫苗，自己都不敢接种，别人怎么敢放心接种？我们不当小白鼠，难道要别人来当？”

志愿者要定期采血来记录抗体数据。接种前一天采血1管，接种后第三天、第七天、第十四天采血5管……目前，杨晓明已采血近70管，每个月仍要采血1管。“没事，我皮糙肉厚，容易恢复。”他笑言。

2020年6月，灭活疫苗的三期临床试验转战至阿联酋等多个国家。各国的语言、生活习惯、监管规则、社会伦理乃至上班时间都存在差异，杨晓明每天要倒着时差跟各国人员开会：北京时间的白天是中国，前半夜是阿联酋，后半夜则是秘鲁、阿根廷。

2020年12月，阿联酋发布灭活疫苗的三期临床试验数据，并批准该疫苗注册。数据显示，疫苗保护效力86%，有99%的中和抗体血清转化率，可有效预防中度和重症、危重症感染。12月30日，疫苗在中国获批附条件上市，成为中国首款上市的新冠病毒疫苗。

接种灭活疫苗后，杨晓明要定期采血进行抗体检测。图为2020年4月，杨晓明正在采血。

2020年5月29日，杨晓明（左一）与国药集团董事长刘敬桢（左二）检查建设中的P3生产车间。

“其实，平台和技术经过七八年攻关”

争分夺秒带队研发的同时，杨晓明还在筹划量产事宜。“毒株筛选、病毒灭活、抗原纯化、细胞培养、疫苗配方……其实，我们的灭活疫苗平台和技术经过七八年攻关，已经取得多项技术突破和创新成果。”杨晓明告诉记者，疫情发生前，中国生物已建立起全新的灭活疫苗工艺及质控体系，生产出的并非传统灭活疫苗，而是“新型病毒灭活疫苗”。

种种技术突破，是中国能在灭活疫苗上“快人一步”的重要原因。以细胞培养为例，新工艺使细胞产量大大增加。“就像袁隆平先生种稻子一样，别人家是500斤，我们的灭活疫苗好比能‘种出1万斤。否则动辄十亿八亿的疫苗怎么能做出来？”

中国生物以中国疾病预防控制中心病毒病预防控制所分离出的新冠病毒毒株为基础，并借用了其生物安全防护三级（以下简称P3）实验室作为研发场所。双方共同培育出了可用于疫苗生产的高滴度、遗传稳定、免疫原性好的病毒毒种。

病毒灭活也有技术门槛。灭活不到位，到了人体内就会致病;灭得过度了，破坏了病毒的抗原活性，又影响疫苗效果。为了把病毒“杀”得恰到好处，中国生物研发团队设计了“一步法”，并首次使用灭活评价新方法，使灭活验证效率提高了5倍;同时，通过“一步柱层析”大规模病毒抗原纯化工程技术，使综合工艺效率提高了125%。

不过，万事俱备，还欠一股东风：新冠病毒的传染性极强，病毒泄漏会造成生物安全事故。因此，疫苗的生产要在P3车间进行。2020年1月，疫苗研发启动不久，杨晓明就通知北京生物制品研究所，选一个车间改造成P3车间。北京生物制品研究所时任副所长王辉办事风风火火，很快选好车间发来请示：“是否马上将原有东西拆掉？”杨晓明答复：“等一天再说。”

这一天，杨晓明要用来说服中国生物的决策团队。建造一个车间至少要投资10亿元，反对声不小：中国生物是疫苗研发的“国家队”，花的都是纳税人的钱，如果研发不成功，投资打了水漂，谁来负责？

疫情紧急，杨晓明立下军令状：“我来负责！”他笃信研发成功只是时间问题，而要让疫苗真正发挥作用，阻断病毒传播，就必须实现大规模量产。最终，中国生物董事会、党委会、总裁办公会一致同意，投资20亿元用于疫苗研发生产。杨晓明立即给王辉发去指示：拆！

第二天，杨晓明向王辉问起进度。“拆了吗？”“拆了。”“这么快呀！”“我不能让你有后悔的时间。”王辉说完，两人都笑起来，异口同声道：“破釜沉舟！”

随着P3车间的持续建设，中国生物的新冠病毒灭活疫苗年产能达到50亿剂。杨晓明和团队成员还配合相关部门，编制了中国首个疫苗生物安全生产设施标准和生物安全体系文件。

“做科研的，什么时候都要迎头赶上”

从1986年被分配到原卫生部兰州生物制品研究所算起，杨晓明已经从事疫苗研究35年了。“80后”“90后”童年回忆里的百日咳、白喉、破伤风联合疫苗（以下简称百白破疫苗）和脊髓灰质炎疫苗背后，都有他的研究成果。

为何走上疫苗研究之路？杨晓明笑言：“原因一点儿都不‘高大上”。高考时他的第一志愿是当飞行员，却阴差阳错地学了临床医学。后来分配到兰州生物制品研究所，才开始研究免疫学和疫苗。

在兰州生物制品研究所，杨晓明主要参与新一代百白破疫苗研发。百白破疫苗1978年就被列入中国免疫规划，但老一代疫苗毒副反应高，70%以上的接种者都会產生发热、红肿等副反应，民众接种意愿不高，影响了国家免疫规划的实施。

这期间还有个小插曲：有一天下班回到家，杨晓明发现女儿的小胳膊肿得跟自己的拳头一般大。“我当时就问我夫人，孩子是不是被蚊子给叮了？这个包这么大，估计还不是一个蚊子叮的，得是三个蚊子。结果我夫人说，孩子今天打了百白破疫苗。”杨晓明回忆道。

“那个疫苗就是我们造的。”女儿打疫苗的经历，进一步激发了杨晓明的攻关决心。1986年，他被派到日本短期进修，结合进修期间所学，终于在三年后破解一系列技术难题，研制成功中国首个无细胞百日咳疫苗，进而使百白破疫苗的副反应降低了10到20倍。

后来，他又历经十余年，建立起与国际并跑的联合疫苗技术体系。百白破疫苗接种率提高后，三种疾病在中国的发病率大幅下降，并在较长时间保持了低发状态。

脊髓灰质炎也是曾在中国流行、如今几乎绝迹的一种传染病。杨晓明告诉《环球人物》记者，在很长的一段时间里，中国都面临脊髓灰质炎灭活疫苗（以下简称IPV）的量产难题，一部分需要进口。

“我们自主研发出IPV之前，一支进口疫苗要400元。我们开始做临床试验的时候，外国企业调价到200元。等我们研发成功、大量上市以后，国产疫苗定价35元，外国企业调成38.9元，但我们也基本不用他们的疫苗了。”杨晓明对《环球人物》记者回忆。

“你看，落后真的是要挨打的。你不会的时候，它的价格就上去。你会的时候，它的价格就掉下来。做科研的，什么时候都要迎头赶上，决不能被甩下来。”杨晓明说，现在，中国IPV不仅能满足国内重大需求供应，还出口全球。

“中国的优势，保证了疫苗研发的成功”

回顾过去35年的科研经历，杨晓明有颇多感慨。他说自己算是干一行、爱一行，一件事决定做了就“非做成不可”。幸运的是，他赶上了中国改革开放和高速发展的时代，经历了中国疫苗事业的“从无到有、从小到大、从弱到强”。“以前我们做疫苗就像做豆腐一样，都是锅碗瓢盆、叮叮当当。有时候技术思路有了，仪器、设备缺东少西，很难往下推进。”杨晓明至今记得，研发百白破疫苗期间，实验室的摇床坏了，大家舍不得换，就轮班接力手动摇，连续摇上48个小时。

1996年，杨晓明受邀前往美国做研究工作，一待就是6年。期间，他更深刻地感受到中国和发达国家的差距。“有一次要做一个实验，我跟老板说了研究思路以后，一星期内所有实验用品到位，我3个月就把所有工作做完了。这在当时的中国是不可想象的。”

在美国的每一天，杨晓明都尽可能地多看、多学。他下了决心，一定要把疫苗技术学好，带回中国。正是这段经历，让他后来在中国生物实施了多项改革。

而更重要的大背景是，中国已形成“集中力量办大事”的制度优势。“这是中国的优势，保证了疫苗研发的成功和速度。”杨晓明说，党和国家一直高度重视疫苗研发工作，只要研发团队提出需要，“国家一定全部满足”。

他坦言，中国疫苗曾长期“跟跑”，目前正从“并跑”向“领跑”过渡。中国和发达国家仍有差距，但新冠病毒疫苗研发，是中国百年一遇的弯道超车机会。目前来看，中国灭活疫苗属于全球的“优等生”。

“根据我们的研究数据，针对多种变异毒株，疫苗的有效性仍符合世界卫生组织要求。”杨晓明谈道，疫苗瓶上还创新性地加入了受热即变色的检测器，方便医务人员检查疫苗质量情况。

他表示，下一步还是要继续提高民众的接种意愿。“中国疫苗很安全，要把数据和进展及时告诉民众。科学的问题，还是需要科学的解答。”

今年5月，中国生物的灭活疫苗通过世界卫生组织的紧急使用认证，成为首个获批的中国新冠病毒疫苗。截至7月初，这款疫苗已在全球86个国家、地区和国际组织获批紧急使用或市场准入，接种人群覆盖196个国别，为世界防疫贡献了中国力量。

让杨晓明意外的是，今年，来中国生物应聘的应届毕业生超出往年10多倍。“人类同新冠病毒的战斗尚未结束，同疾病的斗争之路更是漫长。我们非常渴望大家加入，一起为人类健康这项伟大事业而奋斗！”

中国疫苗的征途，也是星辰大海。