活血丹属植物化学成分与药效物质基础研究进展△

张彦，白甜，王博金，郑婕，杨燕妮，张杰，张瑜，张琳

1.西安医学院 药学院，陕西 西安 710021；2.西安市第四医院，陕西 西安 710004

活血丹Glechomalongituba(Nakai)Kupr是唇形科活血丹属植物，别名连钱草[1]、透骨消[2]，记载于《太白山本草志》[1]、《陕西省药材标准(2015版)》[2]、《中华人民共和国药典》(以下简称《中国药典》)2020年版[3]等，在我国中东部地区分布广泛，在陕西秦岭南北均有分布，有利湿通淋、清热解毒、散瘀消肿的功效[3]。前期本课题组对活血丹进行了文献考证与资源调查研究[4]，指出该属植物基原混乱，建议《中国药典》修订时，以“活血丹”替代“连钱草”，以规范该植物的药材名称。活血丹属植物共有6个种，分别为活血丹G.longituba(Nakai)Kupr、白透骨消G.biondiana(Diels)C.Y.Wu et C.Chen、欧活血丹G.hederaceaLinn、大花活血丹G.sinograndisC.Y.Wu、日本活血丹G.grandis(A.Gray) Kupr.、狭萼白透骨消G.biondianavar.angustitubaC.Y.Wu et C.Chen，前2个种分布最为常见[4]。

目前，已有多位学者先后从活血丹属植物中分离得到黄酮、萜、有机酸、多糖类等成分。该属植物生长条件及种质资源等植物学研究也相继开展。但是受到植物基原认识不清的影响，过去对该属植物化学成分的研究存在很多争议[4]。

在已有的综述研究[5-6]基础上，本文对2005—2019年中国知网(CNKI)及Spring Link中活血丹属植物化学成分及其临床应用研究进行综述，推断其药效物质基础，以期为该属植物的系统研究与开发利用提供参考。

1 化学成分

1.1 黄酮及其苷类

黄酮及其苷类化合物为活血丹的主要成分。近年来，在活血丹属植物中得到多个活性较强的黄酮类化合物。已有学者从连钱草中先后分离得到14个黄酮及其苷，分别为芹菜素(1)、木犀草素(2)、芹菜素-7-O-葡萄糖醛酸乙酯苷(3)、木犀草素-7-O-葡萄糖醛酸乙酯苷(4)、芹菜素-7-O-葡萄糖苷/大波斯菊苷(5)、木犀草素-7-O-葡萄糖苷(木犀草苷，6)、山柰酚-3-O-β-D-芸香糖苷(7)、芦丁(8)、6-C-阿拉伯糖-8-C-葡萄糖-芹菜素(9)、6-C-葡萄糖-8-C-葡萄糖-芹菜素(10)、刺槐素(11)、蒙花苷(12)、海棠素(13)、槲皮素(14)[7-11]。张前军等[12-14]从连钱草全草中分离出芫花素(15)、3，6-二甲氧基-6″，6″二甲基苯并吡喃-(7，8，2″，3″)-黄酮(16)及大波斯菊苷的异构体芹菜素-7-O-β-D-葡萄糖苷及木犀草苷。芹菜素、槲皮素等黄酮均具有抗菌、抗炎、抗氧化、抗肿瘤、抑制血小板聚集、降血糖、抗心律失常等多种生物活性，临床用途广泛。黄酮及其苷类可能为活血丹抗菌、抗炎功效的主要成分[15]。Kikuchi等[16]从欧活血丹中分离得到apigenin 7-O-neohesperidoside(17)和chrysoeriol-7-O-neohespride(18)。黄慧彬等[17]首次从连钱草中发现了芒柄花素(19)。李伟等[18]从活血丹中检测到35个黄酮类化合物，其中有25个化合物为该植物中首次发现，除白杨素、芹菜素、毛蕊异黄酮、木犀草素、山柰酚、槲皮素外，其他化合物均以黄酮苷的形式存在。

1.2 萜类

1.2.1三萜类 活血丹中三萜类主要为达玛烷型的四环三萜和齐墩果烷、乌苏烷和羽扇豆烷型五环三萜。其中乌苏烷型的五环三萜较多。杨念云等[7-9]从活血丹中得到4个三萜，分别为木栓酮(20)、齐墩果酸(21)、熊果酸(22)、可乐苏酸/2α-羟基熊果酸(23)。张前军等[14，19-20]在活血丹中得到白桦脂酸(24)、白桦脂醇(25)、熊果醇(26)、3β-羟基-20，24-二烯达玛烷(27)、20-羟基达玛-24-烯酮(28)、2α，3α-二羟基乌苏-12-烯-28-酸(29)和异构体2α，3β-二羟基乌苏-12-烯-28-酸(30)、2α，3α，24-二烯三羟基乌苏-12-烯-28-酸(31)、2α，3β-二羟基乌苏-12-烯[1，8-环氧-7(11)-吉马烯-5-酮-内脂](32)。活血丹中熊果酸含量较高[20-21]，可能是其发挥抗炎、抗菌、抗肿瘤、保肝等药理活性的主要物质。徐静等[22]从活血丹中得到6个乌苏烷型的三萜，分别为乌苏酸(33)、2α-羟基乌苏酸(34)、2α，3α-二羟基-12-烯-28-酸(29)、2α，3α-23-三羟基-12-烯-28-酸(35)、3β，24-二羟基乌苏-12-烯-28酸(36)、3α-羟基乌苏-12-烯-28-酸(37)。其中，乌苏酸有明显的抗氧化作用。

综上所述，很多三萜类化合物有抗菌、抗炎、止咳、抗肿瘤、提高机体免疫力等功效。三萜酸类化合物为活血丹主要有效成分，其中熊果酸具有抑制血管生成、抗肿瘤、抗炎等作用；齐墩果酸具有保肝、消炎、降糖等作用[21]。因此，针对活血丹属植物中三萜类化合物化学成分与药理作用机制的研究有待进一步深入。

1.2.2其他萜类 1972年Stahl等[23]在活血丹中发现欧亚活血丹内酯/1，10；4，5-二环氧活血丹内酯(38)、欧亚活血丹呋喃(39)2种倍半萜烯类化合物。朱求方等[11]从连钱草中得到了1个倍半萜连钱草酮(40)。杨念云等[7-8]从活血丹中得到2个降倍半萜：催吐萝芙木叶醇(41)、S(+)-去氢催吐萝芙木叶醇(42)。活血丹属植物中分离得到的萜类化合物结构见图1。

图1 活血丹属植物中的萜类化合物结构

1.3 挥发油类

魏娉芝[24]从活血丹中得到芳樟醇、柠檬烯、异薄荷酮、薄荷酮、薄荷醇、α-蒎烯、β-蒎烯、对聚伞花素、L-蒎莰酮、α-松节油醇、胡薄荷酮等挥发性成分。吴丽群等[25]用气相色谱-质谱法(GC-MS)从活血丹挥发油中得到了71种化合物，鉴定出47种，其中含量较高的有6，10-二甲基-2-异丙烯基螺[4，5]-6-癸烯-8-酮、松莰酮、(+)-喇叭烯、β-葎草烯、石竹烯、1-辛烯-3-醇。其中，石竹烯有平喘、治疗消化道溃疡和皮肤炎症的作用。葎草烯有平喘、镇咳、祛痰的作用[25]。樊钰虎等[26]采用GC-MS在活血丹挥发油中得到45个化合物，其中包括具有祛痰、镇咳作用的月桂烯和δ-杜松烯，具有抗菌作用的大根香叶烯D-4-醇。陶勇等[27]用GC-MS在活血丹挥发油中得到46个化合物，同样也发现6，10-二甲基-2-异丙烯基螺[4，5]-6-癸烯-8-酮、异蒎莰酮等化合物含量较高。黄天赐[28]发现在13个不同产地的连钱草药材挥发油中石竹烯氧化物含量较高。陈月华等[29]用GC-MS在活血丹挥发油中发现，柠檬烯、薄荷酮、胡薄荷酮、γ-榄香烯、石竹烯含量较高，且自然风干前后含量变化较大。薛晓丽等[30]发现，长白山地区该属植物挥发油主要成分为母菊薁、1(10)，11-愈创二烯、β-可巴烯。周子晔等[31]在浙产该属植物茎叶挥发油中发现，石竹烯及其氧化物(石竹素)的含量最高，此外还有早熟素Ⅰ、早熟素Ⅱ、喇叭烯、异松蒎酮、β-荜澄茄油烯，且含有一定量的反式斯巴醇、γ-榄香烯、β-榄香烯和D-柠檬烯。

活血丹中的左旋胡薄荷酮有良好的抗炎活性，其作用强度相当于氨基比林[32]。石竹烯有平喘作用，可治疗老年慢性支气管炎[33]。石竹素有祛风除湿、清热解毒、利尿消肿的功效，可用于短期治疗皮肤甲霉菌病[34-35]。反式斯巴醇具有很强的抗肿瘤活性[36]，同时还具有抗血小板和抗炎活性[37]。γ-榄香烯与β-榄香烯均为抗癌活性物质，其中β-榄香烯是国家二类非细胞毒性的抗肿瘤新药[38]。α-蒎烯对白色念珠菌具有明显的抑制和杀灭作用[39]。D-柠檬烯有抗炎、利胆、溶石和抗癌活性[40-41]。

综上所述，石竹烯及其氧化物可能是活血丹挥发油主要的有效物质，为其抗菌、抗炎的主要药效物质基础。

1.4 酸类

张前军等[12-14]从连钱草中得到月桂酸、正二十四烷酸、正三十烷酸、丁二酸、丁烯二酸、迷迭香酸6个有机酸。其中，迷迭香酸具有较强的抗氧化、抗菌、抗病毒、抗肿瘤活性，且该成分集中分布在该属植物的根部。杨念云等[9]在连钱草中发现了肉豆蔻酸。徐静等[22]在活血丹中得到棕榈酸。黄天赐[28]在13个批次活血丹样品中发现棕榈酸含量较高，并且叶中的有机酸含量高于茎，该成分有提高血清胆固醇作用[17]。于志斌等[42]也发现活血丹中多个酸类化合物咖啡酸、迷迭香酸、间羟基苯甲酸、原儿茶醛。朱求方等[11]发现活血丹中有抗氧化活性强的咖啡酸、二氢咖啡酸。李玉泉等[32]发现活血丹中的琥珀酸具有较强的抗菌作用。刘杰等[43]在活血丹中发现了原儿茶酸、trilepisiumic acid、E-3-2，4-二羟基苯基-2-丙烯酸和反式对羟基肉桂酸。其中原儿茶酸有祛痰止咳的作用[44]。舒任庚等[10]在连钱草中发现丁香酸、乙酰丁香酸、E-3-[4-(carboxymethoxy)-3-methoxyphenyl]acrylicacid、2，5-二甲基对苯二甲酸。丁香酸有较强的抗内毒素活性[45]。黄慧彬等[17]在活血丹中得到银桦酸(2，5-二羟基-反式-桂皮酸)、阿魏酸、绿原酸。

综上所述，活血丹中含有多种有机酸，其抗氧化活性较强。活血丹属植物中的有机酸类成分结构见图2。

图2 活血丹属植物中的有机酸类化合物结构

1.5 甾体类

杨念云等[9]在连钱草中得到了β-谷甾醇、胡萝卜苷、豆甾烯醇。魏娉芝[24]从白透骨消中得到2个甾醇，分别为豆甾醇和豆甾烷-3，6-二酮。张前军[12]在连钱草中得到了豆甾-4-烯-3，6-二酮、β-胡萝卜苷、7β-羟基谷甾醇。

1.6 生物碱类

Kumarasamy等[46]首次从欧活血丹甲醇提取物中得到2个新生物碱欧活血丹碱A和欧活血丹碱B，具有细胞毒性。Mikami等[47]在活血丹中得到石蒜碱。活血丹属植物中生物碱类化合物结构见图3。

图3 活血丹属植物中生物碱类化合物结构

1.7 木脂素类和香豆素类

朱求方等[11]在活血丹中得到(+)-落叶松树酯醇、(-)-丁香树酯醇。该类成分有较强的抗氧化活性。刘杰等[47]在活血丹中得到岩白菜素，该成分有镇咳祛痰的作用。活血丹属植物中木脂素和香豆素类化合物结构见图4。

图4 活血丹属植物中木脂素和香豆素类化合物结构

1.8 苯乙基类

刘杰等[43]首次在活血丹中发现3，4-二羟苯基乙醇酮、对羟基苯乙酮。其中对羟基苯乙酮为一种重要利胆药的中间体，可能该成分为活血丹中利胆的药效物质。

1.9 其他类

杨念云等[8-9]从连钱草中得到6R，9R-3-氧代-α-紫罗兰醇和正三十烷醇。朱求方等[11]从连钱草中得到有消炎利胆的单体金色酰胺醇、异黑麦草内酯。舒任庚等[10]首次从连钱草中发现了黑麦交酯和大黄素。黄慧彬等[17]从连钱草中发现5-羟甲基糠醛。张晶[48]从连钱草中分离得到2个有抗补体活性的均一多糖，分别为GLP-1和GLP-2。活血丹属植物中部分其他类化合物结构见图5。

图5 活血丹属植物中部分其他类化合物结构

2 主要临床用途与民间用法

2.1 利胆溶石

活血丹全草或茎叶有利尿消肿、化湿、清热解毒的作用，并能促进肝细胞胆汁分泌、肝胆管内胆汁增加、内压增高、胆道括约肌松弛使胆汁排出[6，49]。用活血丹全草水煎服可治疗尿路结石[6，49]。《中国药典》2020年版中收载品种胆乐胶囊、排石颗粒和尿感宁颗粒处方中均含有本属药材[3]。

2.2 调血脂、降血糖

活血丹中含有槲皮素、芹菜素、木犀草素等数十种黄酮类化合物。已有报道表明，槲皮素和芹菜素等均有通过抗氧化保护胰岛β细胞免受损伤和促进胰岛细胞再生的作用[49-50]。活血丹在代谢综合征方面的应用可能与黄酮、黄酮苷的活性有关。

2.3 活血消肿

活血丹外敷可治疗跌打损伤、骨折、外伤出血、疮疖痈肿丹毒、湿疹等；水煎剂外搽可治过敏性皮炎[51]；外敷配合杉树皮夹板固定可用于断肢处包扎[52]；与蒲公英混合加黄酒调匀，可直接敷贴于肌肉注射后形成的硬结处[15，52]。以上消肿定痛的功效可能与黄酮和三萜类成分抗菌、抗炎作用有关[15]。而活血丹活血化瘀、促进血液流通的作用可能与含氧单萜类左旋胡薄荷酮有关，该成分有较强的抗炎作用，其作用与氨基比林强度相当[32]。

2.4 其他杂症

活血丹内服亦治伤风咳嗽、流感、出血、痢疾、疟疾、月经不调、痛经、产后血虚头晕、小儿支气管炎、口疮、胎毒、惊风、子痫、疳积、黄疸、肺结核及风湿关节炎等症[2，49-50]。

3 结语与展望

活血丹属植物是我国资源分布较广的民间用药，多位学者对其化学成分展开研究并取得一定进展，得到黄酮及其苷类、萜类、挥发油类、甾体类、有机酸等活性成分。黄酮及其苷类和五环三萜类化合物可能是其抗菌、抗炎的主要成分。对于该属植物药效物质基础和药理作用还有待系统与深入地研究。

活血丹属植物存在“一物多名”和“一名多物”的现象[4]，连钱草、透骨消和活血丹均是该属植物常见名称。该属植物俗名多、品种混乱，在民间活血丹长期与金钱草、积雪草等药材混用[4]，导致相关的化学成分和药理活性研究可能会存在争议，所以活血丹民间临床应用情况还有待进一步证实。笔者呼吁今后修订《中国药典》时应规范该植物的品种与基原，这将有助于该属植物的系统研究与开发利用。