强化降压对重症脑梗死静脉溶栓患者预后的影响*

刘博娃,石秋艳,孙 原,孟晓宇,于 颖,李 丽,王翠兰

(华北理工大学附属医院神经内科，河北唐山 063007)

重症脑梗死约占脑梗死患者的10%，该类患者临床症状重，进展迅速，常并发脑疝、肺部感染、心力衰竭等严重并发症，从而导致多器官衰竭，不良预后所占比例高，给家庭及社会带来沉重负担[1-4]。目前，对于缺血性脑卒中最有效的方法之一是使用静脉使用重组组织型纤溶酶原激活剂[5]。近年来，有研究表明，积极控制血压对于接受静脉溶栓的脑梗死患者是安全的[6]，但重症脑梗死其梗死面积大，并在一定程度上伴随脑水肿，其降压范围仍存在争议。本研究选取131例急性重症脑梗死且接受阿替普酶(rt-PA)静脉溶栓治疗的患者，探讨积极降压治疗是否可改善患者预后，并对安全性进行评估，现将结果报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2019年3月至2020年3月入住华北理工大学附属医院神经内科的急性重症脑梗死(NIHSS评分大于15分或有意识障碍)患者作为研究对象，按照随机数法分为两组，强化降压组64例，指南降压组67例。纳入标准：(1)通过计算机断层扫描(CT)或核磁共振成像(MRI)确诊；(2)发病4.5 h；(3)年龄在40岁及以上；(4)入院血压收缩压在141～200 mm Hg之间，且进行rt-PA溶栓治疗；(5)不存在降压禁忌证，自愿参加本试验研究。排除标准：(1)存在MRI检查禁忌或不能按时完成MRI检查的患者；(2)经头颅CT或MRI诊断的出血性脑卒中；(3)经头颅CT或MRI诊断的肿瘤、血管畸形、动脉瘤或其他重大的非缺血性颅脑疾病；(4)因偏头痛、动脉炎、血管痉挛或药物滥用导致的脑卒中；(5)既往中-重度残疾(改良Rankin量表评分3～5分)；(6)重度心力衰竭(纽约心脏协会分级Ⅲ级和Ⅳ级)或左室射血分数<35%；(7)过去3个月内有心肌梗死或不稳定心绞痛；(8)既往主动脉夹层；(9)难治性高血压(虽然使用≥4种降压药物治疗≥6个月，收缩压仍然≥170 mm Hg)；(10)存在严重全身合并症者；(11)溶栓过程中血压升高达180/100 mm Hg以上，且使用降压药不能达标者或其他原因终止溶栓者；(12)病历资料不完善，无法进行统计分析者。两组患者的基线资料(性别、年龄、高血压病病史、糖尿病史、冠心病史、卒中史)、入院时患者的收缩压等一般资料比较，差异均无统计学意义(P>0.05)，具有可比性，见表1。

表1 两组患者一般资料比较

1.2 方法

两组患者均给予rt-PA进行静脉溶栓治疗(给药剂量为0.9 mg/kg(最大剂量为90 mg)，总剂量的10%在1 min内静脉推注，另外90%与100 mL 0.9%生理盐水混合后于60 min静脉输注)，24 h复查颅脑CT未见出血者加用阿司匹林肠溶片抗血小板聚集，均给予神经保护、改善侧支循环、清除自由基及他汀类调脂等治疗。强化降压组将在随机化后立即启动降压治疗，降压目标是：第一阶段(随机化后24 h)：根据受试者入院血压水平保证患者在溶栓前及溶栓过程中血压控制在180/100 mm Hg以内，在首个24 h内收缩压降低10%～20%，平均降低15%(但收缩压不能低于130 mm Hg)，第二阶段(随机化后3 d内)：实现收缩压低于140 mm Hg(但不低于130 mm Hg)，此后14d内血压一直维持在该水平内，出院后患者遵嘱服用降压药物；指南降压组在随机化后血压不高于180 mm Hg不予降压药，血压高于180 mm Hg时给予降压药物(但收缩压不低于141 mm Hg)，此后14 d内血压一直维持在该水平内，若患者出院后需服用降压药物则遵嘱服用降压药物。由于静脉药物比起口服药物起效更快，所以首选乌拉地尔静脉泵入(100 mg稀释至50 mL,视血压调节泵入速度)，3 d后改为口服降压药物，口服首选依那普利，一种降压药对于患者达不到目标范围时依次加用钙离子通道阻滞剂、利尿剂(视患者情况选用)。采用全自动监护仪自动进行测量，患者取仰卧位，测量两上肢肱动脉的血压，以血压高的一侧作为测量侧，从患者入住神经重症监护室开始即开始进行血压测量，每小时均进行1次自动测量，并记录于病历。

1.3 观察指标

1.3.1颅内压的记录

两组患者入院均应用无创颅内压监测仪监测颅内压，记录患者入院时、入院第1、3、5、7、10、14天的颅内压监测结果。

1.3.2神经功能及预后指标

记录患者发病后7、14、21、90 d的美国国立卫生研究院卒中量表(NIHSS)评分，分数越高神经功能缺损越严重。记录治疗后90 d的Barthel指数、改良Rankin量评分，以90 d的Barthel指数评估患者的日常生活自理能力：>60分为生活基本自理，60～41分为生活需要帮助，≤40分为生活明显/完全依赖，以90 d的mRS评分情况评价两组的临床预后情况：6分为死亡，5分为重度残疾，3～4分为中度残疾，1～2分为轻度残疾，0分为康复。预后良好率=康复率+轻度残疾率。

1.3.3安全性评估

记录患者住院14 d内不良事件的发生率及90 d内病死率。不良事件包括颅内出血转化[欧洲急性卒中协作研究(ECASS) Ⅱ的rt-PA溶栓研究，根据溶栓后CT表现分为2类：出血性梗死(HI)和脑实质血肿(PH)；4个亚型：围绕梗死灶边沿的小出血点(HI1型)；在梗死灶内出血点融合，但没有占位效应(HI2型)；血肿体积≤30%的梗死灶，仅有轻度占位效应(PH1型)；致密血肿体积>30%的梗死区域有明显占位效应或在梗死灶以外任何部位有出血性损伤(PH2型)]、其他系统出血(泌尿系统出血、消化道出血、皮肤或牙龈出血)、脑疝、肺部感染、肝肾功能衰竭的发生。

1.4 统计学处理

2 结 果

2.1 不同时间点患者的颅内压比较

两组患者入院时和入院后第1、3、5、7、10、14天的颅内压比较，(1)入院时与入院后不同时间点的颅内压差异有统计学意义(F=1 802.043，P<0.001)，两组患者入院时颅内压均处于正常范围，入院后第1天颅内压均开始升高，于第5天达到峰值，在入院第7天开始下降，之后颅内压呈逐渐下降；(2)两组患者颅内压比较差异有统计学意义(F=177.613，P<0.001)，强化降压组入院后第1、3、5、7、10、14天颅内压均低于指南降压组；(3)两组患者颅内压变化趋势差异有统计学意义(F=13.062，P<0.001)，强化降压组颅内压上升下降的幅度均较指南降压组幅度小，见表2。

表2 不同时间点患者的颅内压比较

2.2 不同时间点患者的NIHSS评分的比较

两组患者治疗前和治疗后第7、14、21、90天NIHSS评分比较，(1)治疗前后不同时间点的NIHSS评分差异有统计学意义(F=404.749，P<0.001)，两组患者的NIHSS评分均逐渐下降；(2)两组 NIHSS评分差异有统计学意义(F=5.532，P=0.020)，强化降压组较指南降压组 NIHSS 评分低；(3)两组NIHSS评分变化趋势差异有统计学意义(F=18.633，P<0.001)，强化降压组的下降幅度最大，见表3。

表3 不同时间点两组患者的NIHSS评分分)

2.3 两组患者治疗后90 d的Barthel指数生活自理能力的比较

两组患者根据治疗后90 d的Barthel指数进行生活自理能力分级，强化降压组生活基本自理例数多于指南降压组，差异有统计学意义(χ2=5.246，P=0.022)。Barthel指数>60分，强化降压组有34例，指南降压组22例，Barthel指数41～60分强化降压组20例，指南降压组29例，Barthel指数≤40分强化降压组5例，指南降压组9例。

2.4 两组患者治疗后90 d的mRS比较

强化降压组预后良好率为48.4%，指南降压组为29.9%，差异有统计学意义(χ2=4.756，P=0.029)，强化降压组的预后好于指南降压组。mRS 0分强化降压组有7例，指南降压组有6例，mRS 1～2分强化降压组有24例，指南降压组有14例，mRS 3～4分强化降压组有25例，指南降压组有34例，mRS 5分强化降压组有3例，指南降压组有6例，mRS 6分强化降压组有5例，指南降压组有7例。

2.5 两组患者住院14 d内不良事件的发生情况以及90 d内死亡人数比较

(1)强化降压组和指南降压组颅内出血转化出血性梗死(HI)、脑实质血肿(PH)及HI1型(2vs.2)、HI2型(1vs.4)、PH1型(1vs.1)、PH2型(0vs.1)发生例数比较，经χ2检验，差异均无统计学意义(χ2=0.932、0.296、0.002、1.732、0.001、0.963，P=0.334、0.586、0.963、0.188、0.974、0.327)，其中指南降压组有1例症状性颅内出血病例合并消化系统出血，强化降压组未见合并其他部位出血，差异均无统计学意义(χ2=0.963，0.327)；(2)强化降压组未出现其他部位出血，低于指南降压组出现其他部位出血例数(5例)，差异有统计学意义(χ2=4.966，P=0.026)，其中指南降压组出现消化道出血1例，两组差异无统计学意义(χ2=0.963，P=0.327)，皮肤/牙龈出血4例，两组差异有统计学意义(χ2=3.941，P=0.047)；(3)强化降压组出现脑疝2例、肺部感染5例、未出现肝肾功能衰竭的患者，指南降压组出现脑疝4例、肺部感染8例、肝肾功能衰竭1例，两组差异均无统计学意义(χ2=0.606、0.624、0.963，P=0.436、0.430、0.327)；(4)强化降压组不良事件总发生率为12.5%，低于指南降压组的不良事件总发生率26.9%，差异有统计学意义(χ2=4.246，P=0.039)；(5)强化降压组90 d内的死亡5例，病死率为7.8%，指南降压组死亡7例，病死率为10.4%，经χ2检验，差异无统计学意义(χ2=0.273，P=0.601)。

3 讨 论

急性重症脑梗死因其症状重，梗死面积通常较大[7-8]，大多数患者在发病后短期内都会出现血压的升高[9-11]，但脑梗死静脉溶栓患者急性期的血压水平的控制标准尚存在争议[12]。因此，针对重症脑梗死静脉溶栓患者急性期强化降压是否能改善患者的预后及其安全性如何进行探讨，可为患者血压的控制提供临床依据。

重症脑梗死患者血压的升高可导致颅内血管过度扩张，颅内血流量随血压的升高而升高，导致或加重脑水肿[13-15]，进一步加重脑组织坏死，甚至增加其发生脑疝的可能，直接影响患者的预后；然而收缩压过低也可导致血流量减少，发生脑组织的低灌注，影响缺血半暗带的存活[16],导致脑梗死面积的扩大。因此可见血压与重症脑梗死经静脉溶栓治疗患者神经功能的恢复以及预后密切相关。颅内压监测的结果表明，重症脑梗死患者可伴随一定程度的颅内压增高，在前5 d的颅内压呈上升趋势，于第5天颅内压达到最高值，之后呈下降趋势。有研究表明，颅内压升高与脑水肿的发生密切相关[14]。本研究的颅内压上升下降趋势与脑水肿的发生趋势是相符合的，而强化降压组较指南降压组的颅内压更低些，且上升下降的幅度均小于指南降压组，进一步说明了血压的下降可降低患者颅内压，但脑疝的发生情况的强化降压组与指南降压组却未见明显差异，仍需进一步研究。本研究显示，治疗后不同时间点(第7、14、21天)，两组患者的神经功能缺损程度均有所恢复，但指南降压组的神经功能缺损程度要更重些，同时随时间的变化，强化降压组的神经功能缺损的恢复幅度较指南降压组好，表明强化降压治疗可促进患者短期内神经功能的恢复，强化降压组患者治疗后90 d生活基本自理的例数多于指南降压组，表明强化降压治疗可提高患者日后的日常生活自理能力，强化降压组预后良好率高于指南降压组，表明重症脑梗死急性期进行降压治疗可改善患者的预后。故重症脑梗死静脉溶栓患者急性期进行强化降压有利于短期神经功能的恢复，提高患者日常生活自理能力，可改善患者的预后。溶栓患者血压的升高可损伤毛细血管壁及其通透性，导致损伤血管出现渗血[17]，甚至大量出血，其中症状性颅内出血则会加重患者的临床症状，甚至导致患者死亡。有研究表明，对于经静脉溶栓治疗的脑梗死患者早期将血压控制在130～140 mm Hg是安全的，可减少颅内出血发生率，亦不会增加其病死率[6]。本研究对两组住院14 d内不良事件的发生情况及90 d患者的死亡情况进行分析，发现强化降压并不会增加颅内出血，这与国外相关研究可减少颅内出血发生率的结论不一致，可能由于本研究的样本量过小，亦有可能由于本研究相对国外研究所选的患者病情更重、梗死面积更大。因此，对于颅内出血的发生我们仍需大样本的随机试验进行验证。其中指南降压组有一例症状性颅内出血病例合并消化系统出血，强化降压组未见合并其他部位出血，无差异，提示强化降压并不会增加合并出血可能，但由于样本量较小，尚不能说明其是否可减少合并出血的可能，值得进一步研究。强化降压可减少其他部位出血的发生率，尤其是皮肤或牙龈出血的发生率，不增加脑疝、肺部感染、肝肾功能衰竭的发生率，可减少不良事件的总发生率。并且强化降压不增加重症脑梗死静脉溶栓患者90 d的病死率,但由于本研究时间较短，患者远期(如1、3年)的病死率仍需进一步研究。

本研究通过比较两组患者的颅内压、NIHSS评分、Barthel指数、mRS评分及不良事件发生率、病死率，提示重症脑梗死溶栓患者急性期进行强化降压可改善神经功能缺损程度，提高患者日常生活自理能力，改善患者预后，可减少不良事件的发生且不增加患者的病死率，是安全有效的。因此，重症脑梗死进行静脉溶栓治疗的患者入院即应该给予积极的降压治疗，且应在3 d内将血压的收缩压控制在130～140 mm Hg，且住院期间(14 d内)应注意血压的管控，使其维持在130～140 mm Hg。由于本研究为单中心研究，样本量较少，结果存在一定的误差，结论仍需多中心、大样本的随机对照试验进行进步的研究。