西达本胺联合化疗治疗外周T 细胞淋巴瘤的疗效研究

赖文普 郑润辉 覃鹏飞 王春燕 黄振倩 刘丹 汪雅涯 李海明 彭思达 谭获 罗晓丹

PTCL 是一组起源于成熟T/NK 细胞的血液肿瘤,具有高度异质性。根据2016 年WHO 造血与淋巴组织肿瘤分型,PTCL 可分为至少26 种病理亚型［1］。目前除间变性淋巴瘤激酶(ALK)阳性间变性大细胞淋巴瘤(ALCL)外,余PTCL 病理亚型暂无明确的一线治疗方案,临床上多以CHOP/CHOP 样化疗方案作为初治方案,但预后及疗效较差,5 年总生存率仅为25%～35%［2］。组蛋白去乙酰化酶抑制剂(histone deacetylase inhibitor,HDACi)可通过表观遗传调控等机制作用,抑制组蛋白去乙酰化酶的活性,调控基因的表达及调节组蛋白去乙酰化水平,发挥抗肿瘤作用［3,4］。西达本胺是我国自主研发的新型口服选择性HDACi,本研究对比西达本胺与常规化疗治疗初发PTCL 患者的疗效及不良反应。

1 资料与方法

1.1 一般资料 根据2016 年WHO 造血与淋巴组织肿瘤诊断及分类标准［1］,选取2014～2019 年在广州医科大学附属第一医院血液科经病理形态学和免疫组织化学确诊的PTCL 患者31 例,排除年龄<15 岁、诊断为ALK+ALCL 及资料不全的患者。病理亚型：PTCL-非特指型10 例,结外NK/T 细胞淋巴瘤12 例,血管免疫母性T 细胞淋巴瘤6 例,成人T 细胞淋巴瘤3 例。将患者根据初始治疗方案不同分为实验组(16 组)和参照组(15 例)。

1.2 方法 参照组患者采用常规化疗治疗,化疗方案以CHOP/CHOP 样方案为主。

实验组患者采用西达本胺联合化疗治疗,西达本胺用法：第1～12 天,10 mg/d 口服,21 d 为1 个周期；西达本胺维持治疗用法：第1～12 天,10 mg/d 口服,28 d 为1 个周期［5］。随访截止日期2020 年5 月31 日。

1.3 观察指标及判定标准 对比两组临床疗效、生存期及不良反应发生情况。每2 个疗程根据国际淋巴瘤疗效判定标准［6］进行疗效评价,包括完全缓解、部分缓解、疾病稳定及疾病进展,总有效率=完全缓解率+部分缓解率。总生存期为疾病确诊日期至死亡或随访截止日期,无进展生存期为疾病确诊日期至疾病进展或复发。不良反应包括血液学及非血液学指标,血液学不良反应：Ⅲ/Ⅳ级骨髓抑制(中性粒细胞减少：中性粒细胞绝对值<1.0×109/L；贫血：血红蛋白<80 g/L；血小板减少：血小板<50×109/L)；非血液学不良反应：肺部感染、心脏毒性、乏力、呕吐。

1.4 统计学方法 采用SPSS22.0 统计学软件进行数据统计分析。计量资料以均数±标准差() 表示,采用t 检验；计数资料以率(%)表示,采用χ2检验。P<0.05 表示差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者临床疗效比较 实验组完全缓解率62.5%高于参照组的20.0%,差异有统计学意义(P<0.05)；两组总有效率比较,差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 两组患者临床疗效比较 ［n(%)］

2.2 两组患者生存情况比较 实验组中位无进展生存期、总生存期分别为8.8、28.5 个月,参照组中位无进展生存期、总生存期分别为4.7、6.3 个月；实验组中位无进展生存期、总生存期均长于参照组,差异有统计学意义(P<0.05)。实验组1 年无进展生存率、1 年总生存率分别为50.0%(8/16)、68.8%(11/16),参照组1 年无进展生存率、1 年总生存率分别为13.3%(2/15)、26.7%(4/15)；实验组无进展生存率、1 年总生存率均高于参照组,差异有统计学意义(P<0.05)。见图1。

图1 两组患者无进展生存情况(A)和总生存情况(B)比较

2.3 两组患者不良反应发生情况比较 实验组中性粒细胞减少、贫血、血小板减少、乏力、呕吐及心脏毒性发生率与参照组比较,差异均无统计学意义(P>0.05)。见表2。

表2 两组患者不良反应发生情况比较［n(%)］

3 讨论

西达本胺通过对肿瘤细胞的表观遗传调控,诱导肿瘤细胞分化、凋亡及逆转肿瘤细胞的上皮间充质转化等作用于肿瘤细胞,此外西达本胺可能具有抑制肿瘤细胞转移、复发,恢复耐药肿瘤细胞对药物的敏感性等作用［7］。在国内关键的西达本胺临床Ⅱ期试验结果显示,79 例复发/难治性PTCL 患者接受西达本胺治疗的总有效率为28%,CR/未确定的完全缓解(CRu)率14%,中位无进展生存期和总生存期分别为2.1 个月和21.4 个月［8］。此外,国内多中心383 例复发/难治性PTCL 患者应用西达本胺疗效的研究结果显示,西达本胺联合化疗组与单用实验组对比,有更高的总有效率及无病进展期,且安全性良好［9］。一系列的研究结果均显示西达本胺能有效延长复发/难治性PTCL 患者的生存期。因此,在2015 年西达本胺在国家食品药品监督管理总局被批准用于复发/难治性PTCL 患者的治疗。

西达本胺联合化疗应用于PTCL 患者的一线治疗仍在探索中［10-12］。国外HDACi 作为PTCL 一线治疗的临床研究显示,罗米地辛联合CHOP 方案作为初发PTCL 患者的一线治疗方案结果显示,患者总有效率为68%,完全缓解率为51%,但是出现明显的血液学不良反应,化疗后89%患者出现严重的中性粒细胞减少及78%患者出现严重的血小板减少［13］。在本次研究中,西达本胺联合化疗治疗初发的PTCL 患者,结果显示,实验组完全缓解率62.5%高于参照组的20.0%,差异有统计学意义(P<0.05)；由此提示西达本胺联合化疗治疗初发PTCL 患者疗效较好。在生存期方面,实验组中位无进展生存期、总生存期均长于参照组,差异有统计学意义(P<0.05)。实验组无进展生存率、1 年总生存率均高于参照组,差异有统计学意义(P<0.05)。由此说明西达本胺联合化疗治疗初发的PTCL 明显延长了患者的生存期,并且部分患者完全缓解后使用西达本胺维持治疗达长期缓解,提示西达本胺维持使用可能更好地延长PTCL 患者的无进展生存期。此外,本研究结果显示,实验组中性粒细胞减少、贫血、血小板减少、乏力、呕吐及心脏毒性发生率与参照组比较,差异均无统计学意义(P>0.05)。由此提示西达本胺联合化疗作为PTCL 患者的一线治疗方案安全性较好。

综上所述,西达本胺联合化疗治疗PTCL 能改善患者的生存情况,且安全性良好,可作为PTCL 的一线治疗方案。但是本研究纳入病例数较少,需要进一步多中心、前瞻性随机对照试验以验证。