中药注射液联合倍他司汀治疗后循环缺血眩晕的有效性和安全性Meta分析

★ 王瑞奇 黄春华 饶旺福（.江西中医药大学研究生院 南昌 330006；.江西中医药大学附属医院脑病科 南昌 330006）

后循环缺血（posterior circulation ischemia, PCI）是神经内科常见的缺血性脑血管病，约占缺血性脑卒中的20%［1］，其原因多是动脉粥样硬化、心源性栓塞、小血管疾病等［2-3］。后循环缺血眩晕（posterior circulation ischemia vertigo，PCIV）是后循环缺血的常见症状，多由于椎-基底动脉系统缺血，常见于中老年人。有研究表明，后循环缺血眩晕多发者能够明显增高脑梗死的发生率。由于后循环系统复杂的血管解剖结构，西医多采用药物治疗、血管内治疗和手术治疗。倍他司汀能够扩张椎基底动脉血管，改善微循环［4］，是临床常用的改善眩晕药物。

PCIV属于中医学的“眩晕”范畴，历代医家对于眩晕的病因多总结为风、火、痰、瘀、虚等，中医辨证后多使用祛风、化痰、活血、补虚等方法治疗。近年来，随着中药注射液的广泛应用，有多 个随机 对 照试验（randomized controlled trial, RCT）报道中药注射液在治疗PCIV方面取得显著疗效。当前研究中药注射液联合倍他司汀治疗PCIV的文献较多，但缺少系统的分析与评价，本研究旨在评价中药注射液联合倍他司汀治疗PCIV的安全性与有效性，为临床操作者安全合理用药提供参考。

1 资料与方法

1.1 纳入标准（1）研究类型：RCT，语言仅限中英文。（2）研究对象：符合公认的后循环缺血诊断标准并伴有眩晕症状者均可纳入，年龄、种族、性别不限。（3）干预措施：试验组均采用中药注射液联合倍他司汀治疗，对照组仅采用倍他司汀或中药注射液。（4）结局指标：①有效率（主要结局指标）；②DHI眩晕症状评分；③复发率。有多项研究将椎基底动脉血流速度和血液流变学指标纳入结局指标，但考虑到其对临床疗效判定缺乏实际意义，故不纳入本项研究结局指标。

1.2 排除标准（1）非RCT，如系统评价、综述等；（2）中药注射液非静脉用药，如灌肠等；（3）其他干扰治疗；（4）无相关结局指标；（5）重复发表的文献取最新的1篇；（6）数据或全文无法获取的文献。

1.3 检索策略计算机检索中国知网（CNKI）、万方（WANFANG）、维普（VIP）、中国生物医学文献数据库（SinoMed）、 EMbase、PubMed和The Cochrane Library等。检索时限为建库至2020年3月3日。中文检索词：中药注射液、注射液、倍他司汀、敏使朗、眩晕、后循环缺血眩晕、椎基底动脉缺血性眩晕。英文检索词：“Chinese medicine in jection”“injection”“Betahistine”“vertigo”“posterior circulation ischemia vertigo”。

1.4 资料提取根据上述规定的文献纳入和排除标准，由2名评价者独自进行筛选，然后交叉核对，如遇分歧可交由黄春华副主任医师进行仲裁。在EXCEL中建立文献信息提取表，文献提取的内容包括：题目、作者、摘要、发表时间、病例数、分配方法、干预措施、疗程和结局指标等。

1.5 纳入文献偏倚风险评估参照Cochrane评价者偏倚风险评估工具，对最终纳入文献进行偏倚风险评估。

1.6 统计分析采用Stata 14.2软件进行数据分析。结局指标为二分类变量则采用RR和95 %可信区间（CI）表示，为连续变量则采用SMD和95 %可信区间（CI）表示。进行异质性检验，若无明显异质性（I2＜50 %，P＞0.10），选择固定效应模型；反之则选择随机效应模型，异质性较大时应分析其异质性来源。可通过敏感性分析来探寻潜在异质性。对于纳入文献较多的结局指标（≥10 篇）应采用漏斗图检测是否存在发表偏倚。

2 结果

2.1 文献筛选流程共检索出文献481篇，其中中文文献452篇，英文文献29篇，集中导入到Note Express 3.2进行管理，查重后剔除重复文献278篇，剩余203篇，通过阅读标题、摘要及全文最终纳入11项［5-15］研究，具体筛选流程及纳入文献基本特征见图1、表1。

图1 文献具体筛选流程

表1 纳入文献基本特征

2.2 纳入文献的质量评价11项研究均为中国研究，研究时间在2010—2019年，其中10项为双臂研究，1项［14］三臂研究。共纳入972名患者，其中试验组462名，对照组510名，有2项研究［5,7］采用随机数字表法，9项研究仅提及随机。所有研究均未提及分配隐藏和盲法，有1项研究［11］报告有对照组的失访，结局指标均无选择性报道。偏倚风险比例见图2。

图2 纳入研究质量评价

2.3 Meta分析

2.3.1 有效率共有11项研究报道了有效率，对有效率进行Meta分析，无明显异质性（P=0.981，I2=0 %），故采用固定效应模型进行合并，发现试验组的有效率优于对照组［RR＝1.26，95 %CI（1.19，1.33），P＜0.01），差异具有统计学意义（P＜0.05），见图3。

图3 有效率Meta分析

2.3.1.1 剂型亚组分析由于试验组倍他司汀剂型存在差异，有8项研究［5,7-9,11-13,15］采用倍他司汀注射液，3项研究［6,10,14］采用倍他司汀片剂。针对倍他司汀剂型进行亚组分析，经异质性检验，结果显示各研究间无明显异质性，采用固定效应模型进行合并，结果显示中药注射液无论联合倍他司汀注射液［RR=1.23，95 %CI（1.15，1.31），P＜0.01］或倍他司汀片剂［RR=1.31，95 %CI（1.19，1.43），P＜0.01］，其有效率均高于对照组，差异具有统计学意义（P＜0.05），见图4。

图4 亚组Meta分析（不同剂型）

2.3.1.2 干预措施亚组分析有9项研究［5-7,9-14］为中药注射液联合倍他司汀对比单用倍他司汀，有3项研究［8,14-15］为中药注射液联合倍他司汀对比单用中药注射液，异质性检验各研究间均无明显异质性，故选用固定效应模型合并，结果显示中药注射液联合倍他司汀疗效优于单用倍他司汀［RR=1.25，95 %CI（1.17,1.32），P＜0.01］或单用中药注射液［RR=1.29，95 %CI（1.15，1.45），P＜0.01］，差异具有统计学意义（P＜0.05），见图5。

图5 亚组Meta分析（不同干预措施）

2.3.2 敏感性分析以有效率作为研究对象，对纳入的14项研究进行敏感性分析，结果显示每个独立的研究结果对总体合并效应量无明显影响。

2.3.3 DHI眩晕症状评分共有6项研究［5,7-11］报道了DHI眩晕症状评分，进行Meta分析显示各研究间存在明显异质性（P=0，I2=89.4 %），进行敏感性分析无明显差异。采用随机效应模型进行合并，发现试验组降低DHI评分的能力优于对照组［SMD=-1.80，95 % CI（-2.02，-1.58），P＜0.05］，差异具有统计学意义（P＜0.05），见图6。

图6 DHI眩晕症状评分Meta分析

2.3.4 不良反应有7项研究［6-7,11-15］报告了不良反应，其中3项研究［6,12,14］报道试验组与对照组均未出现不良反应。其余4项研究［7,11,13,15］报道试验组不良反应9例，对照组不良反应4例，主要包括恶心、呕吐、皮肤瘙痒、面色潮红、头晕等，所有不良反应经停药及对症治疗后均有好转。对4项研究进行Meta分析，结果显示无统计学意义（Z=1，26，P=0.209），表明中药注射液联合倍他司汀治疗不会导致不良反应的增加。

2.3.5 发表偏倚评估对有效率进行发表偏倚评估，结果显示分散点多分布在中部偏右位置，且左右对称性较差，表明存在发表偏倚，见图7。

图7 有效率漏斗图

3 讨论

后循环缺血是由于血管狭窄、原位血栓形成或栓塞导致脑组织缺血的临床综合征，也是神经内科常见的导致眩晕的原因［16-18］。现代医学治疗后循环缺血多采用药物治疗 （静脉溶栓、抗凝、抗血小板治疗） 和血管内治疗 （动脉溶栓、血管成形术、支架植入术） 等［19］，但由于药物治疗的副作用和血管内治疗的有创性使西医治疗在临床使用受限。中药注射液作为传统用药理论与现代生产工艺结合的成果，是中药现代化的重要产物之一, 由于生物利用度高、作用快、不良反应较少等优势, 在临床各环节治疗中发挥着独特的优势。

近年来已有1项中药注射液联合西药治疗PCIV的系统评价证明中药注射液联合西药治疗确有优势［20］，然而存在一些问题：（1）对照组分为单独使用前列地尔注射液或单独使用天麻素注射液，没有进行亚组分析，无法从亚组异质性判断结果的稳定性；（2）未进行敏感性分析，探究是否存在潜在异质性，未检测发表偏倚；（3）有效率作为主要结局指标，仍有3项研究未进行报道，不排除有阴性结果未报道的可能性。本研究根据倍他司汀的不同剂型和对照组不同干预措施（单独使用倍他司汀或中药注射液）进行亚组分析，结果显示均无异质性，经敏感性分析无潜在异质性，纳入文献均报道有效率作为主要结局指标，所得结果较为可靠。

通过本项研究初步证实了中药注射液联合倍他司汀在提高有效率和降低 DHI眩晕症状评分方面均优于单用倍他司汀或中药注射液。在不良反应方面，两组对比无明显差异，表明中药注射液联合倍他司汀不会增加不良反应的发生率，用药安全性较高。提示临床工作者，可适当在常规治疗的基础上给予中药注射液联合治疗，给患者带来更大的临床疗效。

同时本研究的结果也具有一定的局限性，主要表现在：（1）本研究纳入的文献质量普遍不高，大多数研究仅提及随机，所有研究未进行盲法和分配隐藏，均是导致偏倚的潜在来源。（2）纳入研究存在一定的异质性，在DHI眩晕症状评分时，各研究间存在明显异质性。其原因可能与各研究对纳入的PCIV患者的特征描述不全面有关，如纳入研究的年龄分布不够对称，病情轻重程度不一，用药的种类、剂量、频率不一致等。由于当前研究证据的可靠性偏低，未来仍需开展更加严谨科学的随机对照试验来进一步夯实这一结论。