180例重症药疹患者的回顾性分析

罗霞，林新瑜

（西南医科大学附属医院，四川 泸州 646000）

药疹指药物通过口服、吸入、注射、栓剂、灌注及外用药物吸收等各种途径进入人体引起的皮肤黏膜反应[1]。重症药疹主要包括剥脱性皮炎型（ED）、大疱性表皮坏死松解型（TEN）、重症多形红斑型（SJS）以及药物超敏反应综合征（DIHS）[2]，临床表现复杂，病情进展快，常因严重并发症危及患者生命，临床治疗颇为棘手[3]。本文回顾性分析180例住院重症药疹患者的病历资料，为临床合理及安全用药提供进一步的参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料 男110例（61.11%），女70例（38.89%），男女比例为 1.57∶1；年龄 4～82 岁，平均（51.6±18.2）岁。各年龄段重症药疹患者的分布情况见表1。各型重症药疹患者的基线资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），见表 2。

表1 不同年龄段重症药疹患者的分布及构成比例（%）

表2 各型重症药疹患者的基线资料 例（%）

1.2 研究对象 2014年1月—2018年12月期间在我院皮肤科住院的180例重症药疹患者的病例资料。

1.3 纳入标准 参照赵辨主编的《临床皮肤病学》[4]第3版以及张学军主编的第8版《皮肤性病学》[5]制定的药疹诊断标准；按照Naranjo评分标准评判[6]，选择评分≥5分的病例；诊断DIHS时，参考欧洲重症药物不良反应登记（RegiSCAR）标准[7]。

1.4 排除标准 病史中未明确详细用药名称及用药时间者；不能根据皮疹描述及临床表现判断药疹分型者；电话随访再次用可疑药物无反应者；不能完全排除其他原因导致疾病者。

1.5 疗效标准 痊愈：皮损完全消退，可遗留色素沉着，全身和局部自觉症状消失，重要实验室检查指标均恢复正常。好转：原有皮损减轻，无新发皮疹，全身和局部自觉症状好转，重要实验室指标基本正常。死亡：生命体征消失。总有效率=（痊愈例数+好转例数）/总病例数×100%。

1.6 统计学分析 采用21.0版SPSS统计学软件统计分析。计数资料以例数（n）和百分比（%）表示，计量资料经正态性检验，以均数±标准差（±s）表示，多组间比较采用单因素方差分析。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 致敏药物分析 抗生素类药物致敏51例，多见于头孢类药物（32例）、磺胺类药物（15例）；解热镇痛药致敏28例，多见于对乙酰氨基酚（16例）；镇静抗癫痫药致敏39例，多见于卡马西平（17例）、苯巴比妥（14例）；抗痛风药致敏34例，多见于别嘌呤醇（22例）；降压药致敏8例；血液制剂致敏5例；中药制剂致敏6例；其他药物或致敏药物不明有9例。见表3。

表3 各型重症药疹患者的致敏药物分析 例（%）

2.2 临床症状和实验室检查结果 出现发热106例，皮肤黏膜损害113例，浅表淋巴结肿大41例。伴随白细胞异常67例、低蛋白血症98例、肝功能异常84例、肾功能异常35例、电解质紊乱73例。见表4。

表4 各型重症药疹患者的特殊临床表现和异常实验室检查情况 例（%）

2.3 潜伏期、住院时间、皮疹控制时间、最大激素控制剂量维持时间所有重症药疹患者的潜伏期为（14.2±5.1）d，其中 ED 患者的潜伏期（24.5±6.9）d，显著大于其他3型（P＜0.05）。4型重症药疹患者的平均住院时间差异无统计学意义（P＞0.05）。DIHS患者的皮疹控制时间和最大激素控制剂量维持时间分别为（7.6±2.9）d 和（7.2±2.2）d，明显小于其他 3型（P＜0.05）。见表5。

表5 各型重症药疹患者的临床资料 （d，±s）

表5 各型重症药疹患者的临床资料 （d，±s）

注：激素剂量换算为泼尼松剂量；*表示与其他3组比较，P＜0.05。

最大激素控制剂量维持时间ED 24.5±6.9* 16.7±7.9 11.3±3.9 12.6±4.2 TEN 10.6±4.5 16.6±6.6 9.2±3.7 12.1±3.9 SJS 9.4±3.9 15.8±5.2 10.1±4.3 11.5±4.4 DIHS 10.1±3.9 14.8±6.8 7.6±2.9* 7.2±2.2*F 11.492 3.614 7.926 8.451 P ＜0.001 0.257 0.014 0.007药疹类型 潜伏期 平均住院时间皮疹控制时间

2.4 糖皮质激素用量 SJS患者的激素初始剂量和出院维持剂分别为（50.4±14.5）mg/d 和（40.9±12.4）mg/d，明显大于其他 3型（P＜0.05）。ED 患者的最大激素控制剂量为（72.2±20.7）mg/d，明显小于其他3型（P＜0.05）。见表6。

表6 各型重症药疹患者的激素用量 （mg/d，±s）

表6 各型重症药疹患者的激素用量 （mg/d，±s）

注：激素剂量换算为泼尼松剂量；*表示与其他3组比较，P＜0.05。

药疹类型 激素初始剂量 最大激素控制剂量 出院维持剂量ED 44.7±13.9 72.2±20.7* 37.3±14.3 TEN 43.8±13.1 84.5±20.1 37.1±16.1 SJS 50.4±14.5* 80.5±19.6 40.9±12.4*DIHS 44.5±12.7 83.3±19.2 37.9±13.6 F 7.065 6.132 6.495 P 0.019 0.027 0.023

2.5 治疗及转归 所有患者入院后均立即停用可疑致敏药物，165例患者给予常规剂量甲泼尼龙治疗，15例给予常规剂量地塞米松治疗。42例患者症状控制不佳，改用大剂量甲泼尼龙静脉治疗，25例患者联合运用人血丙种球蛋白静脉注射治疗。180例患者中，痊愈125例，好转47例，死亡8例，总有效率为95.6%。

3 讨论

重症药疹可发生于各个年龄段，本研究中纳入的180例患者年龄跨度从4～82岁，其中以40～59岁年龄段例数最多，占36.1%，而18岁以下年龄段例数最少，占13.3%，与既往文献报道相符合[8]。

重症药疹患者常常以发热、皮肤黏膜损害和内脏受累三联征为主要表现[9]，而内脏受累常常累及肝和肾。研究报道，超过一半的重症药疹患者存在肝功能异常，表现为转氨酶升高及白蛋白水平降低；更有甚者发生严重的黄疸性肝炎和内环境紊乱[10]。对于大多数重症药疹患者，在出现发热的同时，会伴有咽炎和颈部淋巴结增大。在反应初期，可能会发生非特异性淋巴细胞增多和嗜酸性粒细胞增多。皮疹的严重程度也因人而异，从散在发疹到严重爆发，例如剥脱性皮炎，部分患者甚至出现结膜炎和面部血管性水肿[11]，如抗惊厥药物诱发的重症药疹患者会出现面部浮肿。中枢神经系统（无菌性脑膜炎）或呼吸系统（间质性肺炎、呼吸窘迫综合征等）的发生率则较少见[12]。

致敏药物分析结果显示，引起本研究中患者药疹发生的药物依次为抗生素类（28.3%）、镇静抗癫痫药（21.7%）、抗痛风药（18.9%）、解热镇痛药（15.6%）以及降压药等其他药物。各种药物引起重症药疹的机制不尽相同，例如抗生素类易致敏药物以头孢类药物和磺胺类药物居多，其中磺胺类药物的主要代谢途径是通过乙酰化过程生成无毒代谢物，然后经肾脏排泄。乙酰化酶也有可能促进羟胺生成，从而产生细胞毒性。大多数人能解毒这些物质，而对于无法解毒（如谷胱甘肽缺乏）的患者，就可能会出现DIHS[13]。其他芳香胺类药物，如普鲁卡因酰胺、氨苯砜，会与磺胺类药物产生交叉反应[14]。苯妥英钠、卡马西平和苯巴比妥等抗惊厥药物会被细胞色素P-450酶代谢，生成各种代谢物，这些有毒代谢产物通常会在环氧羟化酶作用下解毒，一旦解毒过程出现障碍，累积的代谢产物就会充当半抗原并启动免疫反应，通过直接或间接凋亡途径导致细胞坏死，诱发DIHS。最常用的抗痛风药——别嘌醇引起的药疹反应与汉族人的遗传易感性密切相关，HLA-B*5801等位基因在其中发挥重要作用。最近的研究表明，人类疱疹病毒（HHV）-6感染，无论是初次感染还是再次感染，与DIHS之间存在关联，抗惊厥药和别嘌呤醇诱发的药疹反应均与潜在的HHV-6感染重新激活密切相关。一项回顾性研究发现别嘌醇诱发的重症药疹患者的血液中HHV-6 DNA呈阳性，同样在脑脊髓液中也检测到HHV-6 DNA。

对于重症药疹的治疗，糖皮质激素是首选治疗药物，但全身性皮质类固醇治疗的作用尚存在争议。一些学者认为，皮质类固醇可能在疾病早期和相对较高剂量时有益，但其不会缩短恢复时间，并且可能增加并发症的风险，如继发感染和消化道出血等[15-16]。尽管如此，大多数临床医生仍然会选择以1～2 mg/（kg·d）的常规剂量开始泼尼松治疗。本研究中，运用甲泼尼龙或等效地塞米松静脉给药，甲泼尼龙起始剂量为0.8～2 mg/（kg·d），若常规剂量糖皮质激素不能控制，则予以大剂量糖皮质激素冲击治疗，最高剂量为甲泼尼龙300～500 mg/d，连用2～3 d，然后逐渐减量至常规剂量，直到皮损完全控制后再逐渐减量。病情较重患者联合应用人血丙种球蛋白静脉注射治疗，剂量为400 mg/（kg·d），连用3～5 d。有研究分析静脉注射免疫球蛋白剂量大于200 mg/（kg·d）时，ED和TEN患者中毒性表皮坏死溶解相关的死亡率会显著降低[17]。其余治疗以保肝、抗感染、纠正纠正内环境紊乱和酸碱失衡等对症支持治疗为主，并加强皮肤黏膜护理，促进创面修复。本研究中患者的有效率为95.6%，也低于其他学者的报道[18]。

综上，重症药疹是一种严重的药物不良反应，任何年龄患者都会发生，抗生素类药、镇静抗癫痫药、抗痛风药等是常见致敏药物。重症药疹在治疗上需及时足量使用糖皮质激素，视病情联合免疫球蛋白治疗，同时积极治疗并发症和加强皮肤黏膜护理是治疗成功的关键。