用后即溶的起搏器

南方周末特约撰稿 陈彬

起搏器安装在心脏上的位置。

美国西北大学科学家研发的无线暂态临时心脏起搏器，整个系统只有0.3克重，0.25毫米薄。

★美国科学家发明了一种新的心脏起搏器，这种起搏器不需要导线或者电池，而是通过无线的方式获得能量和起搏指令。更神奇的是，起搏器会在使用结束后被体液逐渐溶解，无需取出。

2021年4月30日，国家药品监督管理局发布通告，首次批准了国内一家企业研发生产的临时心脏起搏器的注册申请。第一例国产临时心脏起搏器获批上市将为医疗机构提供更多的选择，并有利于降低临时心脏起搏器的价格。

作为一种紧急或者过渡性的治疗工具，临时心脏起搏器尽管早已获得了广泛应用，但仍有一些不容忽视的缺陷，存在出现各类并发症的风险。近日，美国西北大学等研究机构的科学家在国际著名学术期刊《自然生物技术》上发表了一篇论文，介绍了一种他们新研发的临时心脏起搏器。这种起搏器不需要导线或者电池，而是通过无线的方式获得能量和起搏指令。更神奇的是，这种起搏器在使用结束后会被体液逐渐溶解，无需取出。

这是一款用后即溶的起搏器。

心脏怎么了？

人体的组织和器官要正常运作，离不开持续而稳定的血液供应，这就要求作为泵血器官的心脏需要以恰当的频率有节律地搏动。如果搏动异常，供血就会出问题，很多心脏病归根结底都是这种搏动异常导致的。

人的心脏分为左右两个心房和心室，只有心房和心室充分配合，心脏才能以最高效的方式完成泵血。在右心房上，有一个叫窦房结的区域，这个区域中有一类特殊的细胞，能够有节奏地产生兴奋信号。这些信号会使心房负责收缩的心肌细胞收缩，把血液泵入心室。另一方面，兴奋信号还会传递到右心房邻近右心室的一个叫房室结的区域。在正常情况下，这里是兴奋信号从心房传递到心室的唯一途径。房室结不仅是兴奋信号的“必经之路”，还承担着协调心房和心室收缩的任务：由于心脏结构和组织自身的特点，经过这里传导到心室的兴奋信号被“蓄意”延搁了很短的一段时间，这样可以保证在一个心动周期中心房先充分收缩，血液进入心室，然后心室的肌肉细胞再收缩，把血液高效地泵出心脏。

如果这种有节律、讲秩序的搏动出现异常，心脏就无法为全身各处的组织和器官稳定地提供充足的血液供应。以一类叫作房室传导阻滞的心脏疾病为例，在这类疾病中，从心房传导到心室的兴奋出现了部分或完全的中断，轻则兴奋信号传导延搁的时间变得比正常时间更长，重则兴奋的传导被完全阻滞（心室中也有一些会产生兴奋信号的细胞，因此在这种情况下心室仍然会收缩，只是心房和心室的收缩变得完全各自为政）。如果阻滞程度严重，病人就需要植入心脏起搏器来帮助心脏正常运行。

临时起搏

每当提到心脏起搏器，很多人的第一反应也许仍然是“笨拙”“开胸手术”这样的字眼。但其实如今的心脏起搏技术已经非常成熟，起搏器不仅非常小巧（尺寸仅为几厘米），而且植入也不需要开胸手术，而是以心脏介入手术的形式实现的。

在植入起搏器时，医生会在病人胸部的皮肤上切开一个小口，在皮下做一个囊袋。接着，在X射线透视的辅助引导下，医生会通过静脉穿刺把起搏导线通过静脉血管送入需要放置的心脏腔室的合适位置，并把导线连接到起搏器上。在设置好起搏器的相关参数后，医生最后会把起搏器放在此前做好的囊袋里，并缝合切口。根据设置好的参数，起搏器会以电脉冲的形式刺激心脏，帮助心脏正常运行。这些起搏器由电池供电，在电量耗尽前就需要做手术更换（起搏器和电池是一体的）。

根据病情不同，有的时候病人并不需要植入一个永久性的起搏器，而只需要暂时性地辅助心脏的运行。比如，如果预计病人的心动异常只是短暂性的，有可能在短期后恢复正常，那么就不需要植入一个永久性的起搏器。基于这些情况，临时心脏起搏器就应运而生了。无论是工作原理还是手术方式，这类起搏器都和永久性的起搏器非常相似，但两个微小的差别让这类起搏器存在一些缺陷。

首先，这种起搏器事实上并没有被植入体内，而是置于体外的，进入体内的只是起搏导线。这些导线的一端或主动或被动地固定在心脏的相关区域，另一端则伸出体外，与起搏器相连，这大大增加了发生感染的风险。第二，当不再需要临时起搏治疗时，去除起搏导线的方式显得非常“简单粗暴”：硬拔。由于起搏导线是或主动或被动地固定在心脏上的（导线的头端有螺旋或者挂钩），这有对心脏产生伤害的风险。

这篇《自然生物技术》研究中介绍的临时起搏器则从根本上解决了这两个问题：这是一个无线装置，利用无线信号来发送和接收刺激指令，大大减小了感染的风险；去除起搏装置不会对身体造成可能的损伤，因为起搏装置最后是被体液溶解掉的。

隔空传递

这个临时起搏器分为两个彼此分离的部分，一个是使用电脉冲对心脏给予周期性刺激的起搏元件，一个是为起搏元件供能和发送指令的指令发送元件。只需要把起搏元件通过手术植入病人的心脏，手术切口就可以被彻底缝合。病人把指令发送元件放在距离起搏元件比较近的地方，比如胸口的兜里，与外接电源相连的指令发送元件就可以向起搏元件发送起搏信号。这种方法听起来或许很神奇，但事实上它的原理我们每天都会接触到：无论是银联的闪付，手机上的虚拟门禁卡，还是无线充电，使用的都是这种被称为无线近场通信的技术。更进一步地说，这种技术基于每个人都很熟悉的电磁感应。

在这个临时起搏器中，指令发送元件上有一个线圈，负责发送信号，起搏元件上则有一对线圈，负责接收信号。当给指令发送元件的发射线圈通交流电时，由于电磁感应，起搏元件的接收线圈上就会产生感应电流。通过调整给发射线圈通的交流电的频率，就能控制起搏元件上接收线圈上产生的交变电流的频率。但起搏元件中只包含这样的接收线圈显然是不行的：你不能用交变电流这样“花式”的方法去刺激心脏。因此，研究人员还在起搏元件中添加了一个二极管。二极管的根本特性是只允许电流单向通过，因此在起搏元件上添加了这个二极管的情况下，发射线圈上的交流电信号在隔空传导到起搏元件上之后，就转变成了直流脉冲信号。除了接收线圈和二极管外，起搏元件上还有两根电极，当把整个起搏元件用可吸收的缝合线固定在心脏上后，起搏元件上的脉冲电流就可以通过这两根电极刺激心脏，使心肌细胞按医生的设置搏动。

用后即溶

很显然，这种无线控制的原理谈不上新颖，真正让人惊叹的是科研人员在实现这一点上的高超技艺。在美国西北大学约翰·罗杰斯教授的领导下，这个团队把相关的技术运用到了极致，制造出的这个临时起搏器的起搏元件超轻、超小、超薄，当不再需要时会被身体中的体液逐渐溶解，因此这样的电子器件又被称为暂态电子器件（tran-sient electronic device）。你甚至还能给这个起搏器的寿命“编程”，设定它最终凭空消失的时间。

罗杰斯被业界公认为柔性和暂态电子器件研究领域的领军人物，一直在探索把这类电子器件应用于医学领域的可能性。在制作这个临时起搏器的起搏元件时，研究人员使用了镁、钨、硅等具有良好生物相容性的材料来制造起搏元件中的接收线圈、电极以及二极管等组成部分。借助光刻、转印、气相沉积等技术手段，最后制造出的起搏元件长宽只有大约1.5厘米，厚度只有大约50微米（0.05毫米）。这样微小的尺度和材料使用量不仅使这个装置有了一定的柔性，还赋予了它一种新的特性：放到液体中会慢慢溶解，最终彻底消失。在与水的反应中，元件中的镁和硅会分别转变为氢氧化镁和氢氧化硅，而钨则会转变成钨酸。这样痕迹量的产物会被人体吸收或者排出体外，并且不会对机体有任何不良影响。

但如果这个信号接收和刺激装置会被液体溶解，它又怎么正常工作呢？　研究人员的办法是给它套上一个保护套，但这个保护套同样会慢慢被液体溶解。研究人员使用了一种叫作聚乳酸-羟基乙酸共聚物（PLGA）的物质来制造这样的保护套。这种高分子材料不仅无毒还很容易制备成一层层的膜或者一个包裹套，而且在液体中会逐渐水解成它的单体物质乳酸和羟基乙酸，最终消失。在用一个厚度只有100微米（0.1毫米）的保护套包裹住起搏元件之后，整个系统只有大约0.3克重，厚度只有250微米（0.25毫米）。

由于这种高分子材料本身也是会逐渐水解的，这又为研究人员提供了一个可以对起搏元件的寿命“编程”的手段：只需要通过实验测出保护套的厚度和保护套被彻底水解需要的时间的关系，就能以此为参照制造恰当厚度的保护套，使起搏元件在指定的时间开始被体液溶解，从而停止工作。尽管在这篇论文中研究人员并没有进一步展示这种“编程”的能力，但罗杰斯在接受科学媒体采访时说，他们“可以为这些装置订制可长可短的寿命”（他的实验室在此前的研究中曾多次实现这一点）。

纠正心脏搏动异常

在制造出这一款暂态的临时心脏起搏器后，研究人员对这个装置做了全面的检测。除了未发现装置会对机体产生不良影响外，实验还充分证明了其有效性：利用小鼠作为实验动物，这个起搏器成功地纠正了其心脏中出现的房室传导阻滞。

研究人员首先从小鼠体内取出心脏，然后通过人工方法诱发心脏损伤，使小鼠出现较为严重的房室传导阻滞。

心电图是检测心脏搏动是否正常的绝佳工具，其捕获到的波形无比直观，一目了然。在正常心脏的心电图上，每出现心房的一个波形信号（P波），随后都会出现一组心室的波形信号（QRS波群）。无论是这种一一对应的关系被破坏，还是两种信号的时间间隔发生了变化，都意味着心脏的搏动出现了异常。在这种人为诱发房室传导阻滞的小鼠中，心电图显示出现了心室漏搏的现象，也就是说有的心房波形信号后面并没有心室的波形信号出现。

当研究人员使用这个临时的起搏器按照设置的频率刺激小鼠的心室时，他们发现小鼠心室的搏动会彻底恢复正常，心电图上心房的波形信号和心室的波形信号再次建立起了一一对应的关系。进一步在实验犬（心脏的尺寸更接近人）和自由活动的大鼠上的检验也发现，研究人员可以根据设置的频率随心所欲地刺激心房或者心室的搏动，而且起搏元件的有效工作距离可以超过20厘米，也就是说只要起搏元件和指令发送元件的距离在20厘米之内，起搏器就能正常工作。这样的距离已经足够满足病人日常的需求，比如，病人只需要把指令发送元件贴身放在胸腹部就可以了。

对于包裹了100微米厚的高分子保护套的起搏元件，在动物体内的研究表明整个装置会在植入体内5-7周后被体液彻底溶解，也就无需取出了。

安全性和功能性的检验都表明，与传统的临时起搏器相比，这种无线并且用后即溶的起搏器无疑更加理想。

仍有改进空间

除了减小感染风险、不用取出外，整个系统还有另外一个巨大的优势：便宜。罗杰斯在接受美国媒体采访时介绍，整个系统的成本不到100美元，甚至远远低于一根起搏导线的价格。如果这种临时起搏器能够用于临床，商业化生产无疑还会进一步压低成本，大大减轻病人和医疗系统的负担。

不过这种临时起搏器目前还处在概念验证阶段，仍然有改进的空间。比如，起搏元件仍然是通过手术植入心脏的，暂时无法通过血管植入。但罗杰斯在接受媒体采访时表示，他的团队目前正在探索通过优化设计，来使起搏元件可以通过血管植入心脏。

医学界对这个暂态的临时起搏器评价很高并寄予厚望。耶鲁大学心脏病学教授、美国心脏病学学会领导理事会理事瑞秋·兰伯特称赞这项发明非常吸引人，并说心脏病医师会非常期待这样一款能够用后即溶的起搏器。

然而罗杰斯的眼光显然并没有局限在这一个小小的起搏器上。在他看来，这个起搏器无线控制和用后即溶的策略完全可以被运用到更多的医学领域，比如通过植入一个暂态的外周神经刺激装置来辅助缓解病人在手术或者受伤后的疼痛感。用他一位合作者的话来说，他希望用暂态电子器件为生物医学研究和临床医学拉开一个新篇章，创造出能够监测病情进展和提供电刺激、化学药物、细胞疗法等各种形式治疗手段的暂态电子医疗器件。