p2PSA、p2PSA%、PHI在前列腺癌辅助诊断中的价值

权 衡，朱 婧，廖焕金，伍 均

（1.上海交通大学附属第一人民医院检验科，上海 200080；2.上海交通大学附属第一人民医院嘉定分院检验科，上海 201803）

近年来，我国前列腺癌的发病率逐年攀升，并且病死率明显高于欧美国家，其主要原因可能与前列腺癌的早期诊断率偏低有关[1]。目前，我国前列腺癌的初筛方法是血清前列腺特异抗原（prostate-specific antigen，PSA）联合直肠指检，可疑病例采用穿刺活检诊断[2]。但血清PSA升高不仅与前列腺癌密切相关，其在前列腺炎、前列腺增生、急性尿潴留等前列腺良性疾病中水平亦可升高[3]；尤其是血清总前列腺特异性抗原（total prostate-specific antigen，t-PSA）水平处于灰区（4～10 ng/mL）时，更加难以用于诊断前列腺癌[4]。有研究结果显示，在t-PSA处于灰区的患者中，仅有20%～30%的患者被确诊为前列腺癌[5]。由此可见，PSA虽有较好的器官特异性，但对前列腺癌的诊断效能并不高。虽然前列腺穿刺活检是前列腺癌诊断的金标准，但穿刺活检为有创性操作，有并发出血、感染的风险，其临床应用受到了一定的限制，因此临床亟需可用于确定活检时机的更好的血清学指标。有研究结果显示，血清前列腺特异性抗原同源异构体2（prostate-specific antigen isoform 2，p2PSA）、前列腺特异性抗原同源异构体2百分比（prostate-specific antigen isoform 2 percentage，p2PSA%）和前列腺健康指数（prostate health index，PHI）在前列腺癌与良性前列腺疾病的鉴别诊断中具有较好的临床价值[6]。本研究拟探讨p2PSA、p2PSA%及PHI在良性、恶性前列腺疾病鉴别诊断中的价值。

1 材料和方法

1.1 研究对象

选取2020年4—7月上海交通大学附属第一人民医院行经直肠超声引导前列腺穿刺活检的男性患者250例，年龄54～87岁，中位年龄68岁。根据病理结果分为良性前列腺疾病患者145例（良性前列腺疾病组）和前列腺癌患者105例（前列腺癌组）。综合文献[16]结果及本研究患者的年龄，以65岁作为临界值，将所有患者分为≤65岁和>65岁2个年龄段。良性前列腺疾病组中，≤65岁者63例，年龄55～65岁，中位年龄63岁；>65岁者82例，年龄66～87岁，中位年龄73岁。前列腺癌组中，≤65岁者29例，年龄54～65岁，中位年龄63岁；>65岁者76例，年龄66～82岁，中位年龄71岁。各组年龄差异均无统计学意义（P>0.05）。本研究经上海交通大学附属第一人民医院临床医疗技术伦理审查委员会批准（审查受理编号：2019-N-026），所有对象均知情同意。

1.2 方法

采集所有患者前列腺穿刺活检前的清晨空腹静脉血4 mL，4 h内离心分离血清并完成t-PSA及游离前列腺特异性抗原（free prostate-specific antigen，f-PSA）检测。随后将剩余的血清样本保存于-80 ℃，统一检测p2PSA水平。所有项目均采用UniCel DxI 800全自动化学发光免疫分析仪（美国Beckman Coulter公司）及配套试剂检测。计算f-PSA%、p2PSA%和PHI，计算公式为：f-PSA%（%）=f-PSA/t-PSA×100%，p2PSA%（%）=p2PSA/f-PSA×100%，PHI=p2PSA/f-PSA×（t-PSA）1/2。

1.3 统计学方法

采用Graphpad Prism 7软件进行统计分析。呈正态分布的数据以±s表示，2个组之间比较采用t检验。呈非正态分布的数据以中位数（M）[四分位数（P25～P75）]表示，组间比较采用Mann-Whitney U检验。采用受试者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲线评估各项指标诊断前列腺癌的效能。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 良性前列腺疾病组与前列腺癌组各项指标的比较

在≤65岁的患者中，与良性前列腺疾病组比较，前列腺癌组t-PSA、p2PSA、p2PSA%、PHI显著升高（P<0.01、P<0.001），f-PSA%显著降低（P<0.001），2个组之间f-PSA差异无统计学意义（P>0.05）。见表1。

表1 良性前列腺疾病组与前列腺癌组≤65岁患者各项指标的比较

在>65岁的患者中，与良性前列腺疾病组比较，前列腺癌组t-PSA、p2PSA、p2PSA%、PHI显著升高（P<0.001），f-PSA%显著降低（P<0.001），2个组之间f-PSA差异无统计学意义（P>0.05）。见表2。

表2 良性前列腺疾病组与前列腺癌组>65岁患者各项指标的比较 M（P25～P75）

2.2 ≤65岁患者各项指标鉴别诊断前列腺癌的效能

ROC曲线分析结果显示，在≤65岁的患者中，t-PSA、f-PSA、f-PSA%、p2PSA、p2PSA%、PHI鉴别诊断前列腺癌的曲线下面积（area under curve，AUC）分别为0.687、0.500、0.792、0.815、0.795、0.892。见表3、图1。

表3 ≤65岁患者各项指标鉴别诊断前列腺癌的效能

图1 ≤65岁患者各项指标鉴别诊断前列腺癌的ROC曲线

2.3 >65岁患者各项指标鉴别诊断前列腺癌的效能

ROC曲线分析结果显示，在>65岁的患者中，t-PSA、f-PSA、f-PSA%、p2PSA、p2PSA%、PHI鉴别诊断前列腺癌的AUC分别为0.748、0.542、0.900、0.780、0.843、0.929。见表4、图2。

图2 >65岁患者各项指标诊断前列腺癌的ROC曲线

表4 >65岁患者各项指标鉴别诊断前列腺癌的效能

3 讨论

PSA主要由前列腺上皮细胞产生，具有较好的组织特异性[7]。前列腺中的PSA可少量渗漏入血，血清PSA水平升高多见于前列腺的病理状态，如前列腺炎、良性前列腺增生、前列腺癌。因此，PSA对前列腺癌的特异性不足，这导致了临床为避免前列腺癌漏诊而采取普遍筛查PSA的方式[8]。即便如此，多个国家和地区的前列腺癌诊治指南仍然推荐50岁以上男性每年接受例行直肠指检和血清t-PSA检测；若有前列腺癌家族史，则推荐检测年龄提前至45岁[9]。

传统的血清t-PSA灰区为4～10 ng/mL，在此区间内穿刺的阳性率较低，这使得前列腺穿刺活检时机的选择十分困难。即使血清t-PSA水平为10.1～20.0 ng/mL时，前列腺癌的检出率与传统灰区相比也未显著提高[10]。近年来，随着血清t-PSA被列入常规体检项目，t-PSA初筛水平为4～10 ng/mL的患者比例逐渐升高，仅以t-PSA>4 ng/mL作为前列腺穿刺指征使65%～75%的PSA升高患者接受了不必要的穿刺[11]。SCHRÖDER等[12]的研究结果显示，虽然以PSA为基础的前列腺癌筛查有助于前列腺癌的早期发现，从而使前列腺癌转移的风险降低，但前列腺良性疾病患者PSA也可升高，因此PSA诊断前列腺癌的特异性不高。为了弥补PSA的不足，学者们一直在不断探索新的生物标志物用于指导临床，以提高前列腺穿刺的准确率。f-PSA%作为基础指标，在早期提高了PSA对前列腺癌诊断的准确性，但是依然不能满足临床需求。近年来，PSA的一些同源异构体先后被发现，其中p2PSA被认为具有较好的临床应用价值。PSA前体又称[-7]proPSA，在蛋白酶水解其N端7个氨基酸组成的前导肽后可形成氨基酸数量不一的截短形式，其中在血清中可被检测到的有[-2]proPSA（即p2PSA）、[-4]proPSA、[-5/-7]proPSA，而[-4]proPSA和[-5/-7]proPSA可进一步裂解为[-2]proPSA。[-2]proPSA裂解速度极其缓慢，是最稳定的PSA前体物质，其在前列腺癌组织和前列腺癌患者血清中的水平会明显升高。proPSA/f-PSA比值和基于p2PSA、f-PSA检测结果建立的PHI作为扩展指标，经过十几年的研究和应用，已得到临床的认可。相对于t-PSA和直肠指检，p2PSA及其衍生指标对可疑前列腺癌患者首次穿刺活检结果的预测能力更好，可显著提高对前列腺癌发生和恶性程度判断的准确性，临床应用价值较高[13-14]。

国外大数据研究发现，男性前列腺癌发病率以63岁为分界点，>63岁者前列腺癌发病率显著升高[15]。本研究纳入的250例前列腺疾病患者的中位年龄为68岁，综合文献[15]结果及本研究入选对象的年龄，以65岁为年龄的临界值。国外有学者因过度诊疗对实际非癌患者的长期侵害，建议不将PSA作为前列腺癌的肿瘤标志物[16]。本研究结果显示，无论是>65岁患者，还是≤65岁患者，前列腺癌组除f-PSA外的其他指标均高于良性前列腺疾病组（P<0.05）。这说明传统的t-PSA、f-PSA%在良性、恶性前列腺疾病的鉴别诊断中有较大的价值，这2项指标目前仍是临床医生诊断前列腺疾病时重要的参考指标。

在≤65岁和>65岁2个年龄段中，PHI诊断前列腺癌的效能均最高，AUC分别为0.892、0.929。当患者年龄≤65岁时，PHI、p2PSA、p2PSA%的诊断效能均高于传统的t-PSA、f-PSA%，与文献报道[13-14]一致。当患者年龄>65岁时，f-PSA%的诊断效能高于p2PSA、p2PSA%，AUC为0.900。对比各项指标在≤65岁患者与>65岁患者中的诊断效能，可以发现，仅有f-PSA%的AUC变化超过0.1，其他指标在这2个年龄段中的诊断效能均较为稳定，这提示在不同年龄段中，f-PSA%诊断前列腺癌的效能有一定的差异。这与国外研究在未按年龄对患者分组的前提下得出的结论[13-14]不符。各项指标在鉴别诊断良性、恶性前列腺疾病中的最佳运用年龄段还需进一步研究。

综上所述，新型前列腺癌标志物PHI、p2PSA、p2PSA%，尤其是PHI，可以为临床提供更为精准的参考，以提高对良性、恶性前列腺疾病的鉴别诊断能力，减少不必要的穿刺活检。对于>65岁的患者而言，f-PSA%仍是良好的良性、恶性前列腺疾病鉴别诊断指标，建议临床在运用前列腺癌标志物时应结合患者年龄进行综合分析。