万古霉素、美罗培南及替加环素在重症医学科药物利用评价标准的建立与应用分析

于 馨，梁 爽，纪俐娜，李 飞，冷 萍

(青岛大学附属医院药学部，青岛 266003)

近年来，我国卫生健康委员会针对抗菌药物临床应用管理陆续出台了一系列的管理规定，实行抗菌药物临床应用分级管理、特殊使用级抗菌药物会诊制度等，旨在加强对特殊使用级抗菌药物应用的保护，减少细菌耐药性的产生。2012年8月1日起实施的《抗菌药物临床应用管理办法》[1](卫生部令第84号),要求各级医疗机构应当加强特殊使用级抗菌药物的管理。之后，国卫办又发布了《碳青霉烯类抗菌药物临床应用专家共识》[2]和《抗菌药物临床应用指导原则》[3],进一步要求各级医疗机构加强碳青霉烯类抗菌药物及替加环素等特殊使用级抗菌药物管理。本院根据国家相关规范及指南的要求，通过制订万古霉素、美罗培南及替加环素的药物利用评价(drug use evaluation，DUE)标准，根据标准对重症医学科(intensive care unit，ICU)使用万古霉素、美罗培南及替加环素的病例进行专项点评，以期为特殊使用级抗菌药物在ICU的合理使用提供参考。

1 资料与方法

1.1 资料来源

选取2018年9月～2019年4月本院ICU使用万古霉素、美罗培南和替加环素的患者233例，总计使用269次。其中万古霉素96次、美罗培南133次、替加环素40次。

1.2 研究方法

以万古霉素、美罗培南、替加环素药品说明书为标准，参照《抗菌药物临床应用管理办法》[1](2012年版)、《抗菌药物临床应用指导原则》[3](2015年版)、《万古霉素临床应用中国专家共识》[4](2011年版)、《碳青霉烯类抗菌药物临床应用专家共识》[2](2018版)，广泛征求抗菌药物应用专家及临床药师等的意见[5-12]，建立万古霉素、美罗培南、替加环素DUE标准，见表1。并以此为依据对使用万古霉素、美罗培南、替加环素的相关病例进行分析评价。

表1 3种抗菌药DUE标准

(续表)

2 结果

2.1 患者基本情况

2.1.1患者年龄、性别情况

233例患者中，男性172例，女性61例；年龄 15～83岁，平均年龄58.55岁；平均ICU住院天数为16.25天。

2.1.2患者感染情况

使用万古霉素、美罗培南和替加环素的病例以肺部感染和血流感染为主，其次为皮肤软组织感染、腹腔感染、泌尿系统感染等；16例患者发热，为临床未明确诊断感染部位。见表2。

表2 患者感染部位

2.1.3检验学指标

269例次应用中，有病原学检查249次，送检率为92.57%。其中，病原学检查中送检标本主要来自痰液和血液。病原学检测显示阳性患者104次，阳性检出率为41.77%。在所有检出的致病细菌中，主要的病原菌为肺炎克雷伯菌、大肠埃希菌、鲍曼不动杆菌、铜绿假单胞菌、阴沟肠杆菌、金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌等，其中9次检出耐药菌，占阳性结果的8.65%。只有90次应用万古霉素的患者进行了血药浓度检测，覆盖率为33.46%。

2.2 管理指标

经回顾性分析，269例次应用万古霉素、美罗培南和替加环素治疗时，有212次使用前经过特殊使用级抗菌药物专家小组成员会诊，合格率为78.81%；269次医嘱中，有252次由具有特殊使用级抗菌药物处方权的医师开具，17次为越级使用但符合越级使用特殊使用级抗菌药的相关规定(合格率100%)；有240次患者的病程记录详细记录了该药物的使用、停用、调整剂量情况及原因(合格率89.22%)。

2.3 用药指标

2.3.1给药途径和给药剂量

患者在用药时，除使用万古霉素经鼻饲给药治疗腹泻22次外，其他基本采用静脉滴注或静脉泵入给药。给药剂量分布见表3～表5。

表3 万古霉素用法用量情况

表4 美罗培南用法用量情况

表5 替加环素用法用量情况

2.3.2用药疗程

269例次应用中，疗程最短为1天，最长为38天，平均疗程为10.22天。其中，疗程少于其适应症最低治疗疗程的有27次，疗程长于其适应症最长治疗疗程的有21次。

2.3.3联合用药

269例次应用中，联合用药共171次。万古霉素联合其他抗菌药物应用共77次，占万古霉素医嘱总例数的80.21%，其中69例为2种抗菌药物联用，占万古霉素医嘱总例数的71.88%；8例为3种抗菌药物联用，占万古霉素医嘱总例数的8.33%。美罗培南联合其他抗菌药物应用共63例，全部为2种抗菌药物联合应用，占美罗培南医嘱总例数的47.37%。替加环素应用皆为联合用药，其中30例为2种抗菌药物联用，占替加环素医嘱总例数的75.00%；10例为3种抗菌药物联用，占替加环素医嘱总例数的25.00%。

2.3.4合理性评价

根据本研究建立的3种特殊使用级抗菌药物DUE标准，分别统计269例次患者应用的适应症、给药途径、溶剂选择、用法用量、疗程和联合用药等指标的合理与不合理例数。见表6。

表6 3种特殊使用级抗菌药物应用合理性评价

2.4 临床疗效

根据目前国内临床疗效评价4级评定，将本研究结果分为：① 治愈：临床症状、体征、实验室各项检查等均恢复正常。② 显效：病情明显好转，但未完全痊愈。③ 好转：治疗后病情有所改善，但不显著。④ 无效：治疗72 h后病情无好转甚至加重者。根据病程记录统计得知，269例次中治疗痊愈75次(27.88%)，显效137次(50.93%)，好转53次(19.70%)，无效4次(1.49%)。计算有效率为治疗痊愈与显效率之和，即有效率为78.81%。

2.5 药物相互作用与不良反应发生情况

269例次的病程记录中，有4次明确记载不良反应。1次为替加环素导致的血小板下降：患者为中年男性，因感染性休克、严重腹腔感染，使用替加环素抗感染治疗，治疗过程中血小板由131×109/L逐渐下降到22×109/L，考虑由替加环素导致，因此停用替加环素，停用后患者血小板逐渐恢复正常。其余3次为应用万古霉素的患者在用药过程中出现肌酐升高的现象。

3 讨论

3.1 落实特殊使用级抗菌药物专家组会诊制度

2017年《国家卫生计生委部署进一步加强抗菌药物临床应用管理遏制细菌耐药工作》[14]提出,当前细菌耐药已成为全球公共健康领域的重大挑战,应加强抗菌药物临床应用重点环节管理，其中重点强化碳青霉烯类抗菌药物以及替加环素等特殊使用级抗菌药物管理。会诊过程中发现,不少临床医师对各类抗感染药物指南熟悉度不够；对一些特殊使用级抗菌药物的抗菌谱掌握不全；对抗菌药物的药动学和药效学缺乏了解；对药敏报告单的解读能力不强；缺乏选择最合适抗菌药物的抉择能力。可见，多学科专家组会诊是特殊使用级抗菌药物应用必不可少的一环。本院特殊使用级抗菌药物专家小组成员会诊率仅78.81%，分析主要原因是节假日及周末会诊率较低，同时还存在该时间段临床药师无法对特殊使用级抗菌药物进行合理性审核的问题。本院在努力改善此状况，通过安排值班药师或远程审方等手段，以期将特殊使用级抗菌药物会诊率到达90%以上。

3.2 重视检验学指标，提高特殊使用级抗菌药物应用合理性

本院患者应用万古霉素、美罗培南和替加环素时药敏试验送检率较高(92.57%)，但阳性检出率仅有41.77%。探查原因发现，阳性检出率偏低可能的原因为ICU住院患者都已经过了一段时间的治疗，在转院或转科前已使用过抗菌药物，未能完全做到第1次用药前72 h内进行细菌培养采样。另一个存在的问题是阳性结果检出时间较慢。由于重症患者病情较为严重，不能等待阳性结果出来再用药。因此，很多临床医师选择根据患者情况首先选择经验治疗，等阳性结果出来后，再根据检测报告选择是否更换治疗用抗菌药物。这是普遍存在于各医院的现象，也是抗菌药应用环节的一个长期问题。

本研究共检出9次存在菌株对正在应用美罗培南的耐药性，其中6次应用检出碳青霉烯耐药的鲍曼不动杆菌，5次得到培养结果后改用替加环素进行治疗，1次经临床药学会诊后，未进行更换。另外3次检出耐碳青霉烯铜绿假单胞菌，将美罗培南更换为哌拉西林钠他唑巴坦联用头孢他啶。结果显示医院耐药菌检出率较低。

3.3 优化给药疗程

本次研究中出现给药疗程少于其适应症最低治疗疗程的有27例，其中去掉出院、死亡和出现不良反应的情况以外，主要是更换了抗菌药物。更换抗菌药物的主要原因有：病情转好后改用限制使用级抗菌药进行治疗和根据细菌培养结果更换抗菌药物。抗菌药物给药疗程过长的主要原因是：患者病情不见好转的姑息治疗和临床医师给药疗程的监控不良导致。同时，审方药师不便于进行给药疗程的合理性审核也使得给药疗程合格率难以保证。特殊使用级抗菌药物疗程过短难以获得满意疗效，而过长易引起细菌耐药的发生，一味地延长给药时间和不合理地更换抗菌药物不利于患者的治疗。下一步本院将尝试使用医院信息管理(HIS)系统的辅助审核功能，对超过或低于合理给药疗程的医嘱进行提示，从信息系统上协助本院提高给药疗程合格率。

4 结语

本院建立的万古霉素、美罗培南和替加环素3种特殊使用级抗菌药物DUE具有较好的可操作性和实用性。在评价指标的落实过程以及临床药师参与临床沟通得到的反馈中发现，临床普遍接受本研究提出的评价标准。对个别临床科室提出的意见进行汇总后，发现DUE存在的主要问题之一在于静脉滴注时间不易统计，操作性较低，目前只能通过患者的临床治疗单估算药物的静脉滴注时间，工作量大且无法得到准确数据。从DUE标准结果得知，本院万古霉素、美罗培南和替加环素3种药物的合理应用情况整体良好。通过临床药师的会诊干预和静脉用药调配中心的医嘱审核，本院3种药物的适应症、给药途径、溶剂选择、用法用量和联合用药合理率均在90%以上。通过HIS的优化和自动限制，保证其特殊使用级抗菌药物医师处方权合格率达100%。3种药物的治愈率良好，耐药菌检出较少，也从另一方面反映本院抗菌药物使用的合理性较高。据文献报道[15]，万古霉素谷浓度与血肌酐值呈线性相关，提示当万古霉素谷浓度值升高到一定范围后，其谷浓度值越高，肾功能下降越明显。有效的血药浓度检测可以提高临床抗菌药物的安全性和有效性，本研究中出现的万古霉素引起的肾功能下降等不良反应，也可以通过血药浓度检测减少其发生率。下一步本院将继续推进个体化用药的建设，增加血药浓度监控覆盖率，不断提升本院抗菌药物应用的合理性，坚持不懈地为患者合理用药而努力。