基于交叉学科实践的药学专业创新人才培养新模式——以药物化学生物学第二课堂实践为例

冯 旖，王 纳，孟钰潮，鲍 波，王保旗，郑鹏飞

(1.陆军军医大学药学与检验医学系药物化学教研室，重庆 400038；2.陆军军医大学基础医学院学员五大队，重庆 400038；3.中国人民解放军32283部队，山东 济南 250002)

医药领域的研究和发展与人民生命健康和生活质量息息相关，“十四五”规划中将生物医药作为国家创新驱动发展战略重点突破的十大领域之一。当前，我国新药研发正处于由仿制药生产大国向具有自主知识产权新药研发强国的关键转型期，因此，对培养德才兼备的创新型药学专业人才提出了新的要求。本文基于笔者所在大学药学专业人才培养方案，以药物化学生物学第二课堂实践为例，探索基于交叉学科实践的药学专业创新人才培养新模式，为“十四五”期间创新型药学专业人才新模式改革提供理论指导和实践参考。

1 药学专业人才培养的新需求

近年来，在国家重大新药创制计划的牵引下，我国新药研发科研平台和人才培养都取得了长足的进步。随着医药科技快速发展，药学与生物学、化学、医学等学科之间的融合越来越密切，特别是以单克隆抗体为代表的生物制品药物在创新药物市场中占有比重越来越大，传统的“化学-药学模式”药学教育亟须向从“化学-化学生物学-药学-医学”的多学科交叉新模式进行转变；同时，创新药物研究具有基础研究、社会伦理、法律法规和商业模式等多学科系统交叉的特殊属性，迫切需要学员具备多学科交叉的知识储备和思维模式。但是，我国现代高等药学教育起步较晚，主要借鉴苏联的教育模式，主张早期本科教育实行“专业对口”人才培养模式[1]，以药物知识传授为中心，专业课程教学以传统的“化学-药学模式”为主，对学生的创新性、批判性思维和综合能力培育引导不够，与学科前沿和边缘学科结合较少；另外，专业课程设计更偏重于专业理论学习，缺乏实践基地和专业技能训练，忽视了对学生实践能力和社会服务能力的培养[2]。因此，在加强新医科建设和培养解决“卡脖子”技术人才需求的时代大背景下，不断深化高等药学教育改革，探索新型具有交叉学科背景的创新型药学人才培养新模式具有重要的现实意义。

2 化学生物学在药学科技创新中的重要作用

学科交叉融合是未来科学发展的必然趋势，是加速科技创新的重要驱动力。根据新科技创新模式人才需求类型的变化，2021年1月，国务院学位委员会、教育部印发通知，新设置“交叉学科”门类，成为中国第14个学科门类，从政策的角度引导高校调整学科布局，进而通过学科育人，培养具有解决“卡脖子”技术水平的专门人才。其中，化学生物学作为一门新兴的代表性交叉学科，强调利用外源性化学小分子作为探针识别、干预/调节正常生理生化过程和疾病的发生发展[3]，为新药物靶点发现和新治疗药物的研发提供全新的技术手段和高效的研究模式，显著改善传统药物研究中靶点鉴定困难、作用机制不清和挑战性靶点药物成功率不高的缺点。例如生理活性天然产物是创新药物的重要来源之一，一直以来由于活性天然产物作用机制涉及面广且复杂，无法预先设计或推测，很难准确找到药靶进行合理的构效关系研究，阻碍了药物开发效率和成功率。利用药物化学生物学技术，将生理活性天然产物作为分子探针工具(直接使用未经修饰的原型天然化合物或通过分子设计修饰成连有检测基团、示踪可控且满足生物正交性要求的化合物)[4]。通过靶向结合目标蛋白，揭示未知的生理活性机制、作用靶点，同时通过检测天然产物示踪基团的荧光信号，可以实现靶点蛋白的鉴定，促进生理活性天然产物来源的药物创新。这些基于化学生物学的新理论与技术在协同促进创新药物理论发展和新药研究实践中发挥着越来越重要的作用。

3 药物化学生物学第二课堂实施方案

“在做中学”是著名实验主义教育家杜威教学论的重要组成部分，他认为：“从做中学”也就是“从活动中学”，在那些真正有教育意义和儿童有兴趣的活动中进行学习，有助于儿童的生长和发展[5]。基于该理念笔者在药学教学实践中，探索利用交叉学科实践培养药学专业创新人才，具体实施方案如图1，在陆军军医大学药学专业第三学年学员中，遴选部分对创新药物研究兴趣浓、基础好的学员，结合第四学年的药学本科生毕业设计项目，以独立完成有意义或学生有兴趣的科研项目为牵引，采用科研实践和理论知识学习相结合的具体方式，经过持续两年时间的训练，以期达到预期培养效果。

图1 药物化学生物学第二课堂实施方案

3.1 新增药物化学生物学课程

笔者所在大学药学专业本科阶段的课程设置，主要包括化学、生物学、医学及药学四大领域的主要核心课程。除此之外，还增设统计学、医学伦理学、卫生法学、大学英语以及包含马克思主义概论在内的政治课程等必修课。此外，学员还可以自选心理学和护理实践等选修课程以及参与第二课堂活动，对于培养从事药物生产、流通、使用等药学专门人才，这些课程设置的已经足够。然而，当今药学研究相关技术手段的进步发展日新月异，要培养满足未来我国创新药物研究需求的创新型药学人才，不能拘泥于现行学科课程设置，在课程设置上需要紧跟当今药学学科技术发展前沿。因此，在原有课程设置的基础上，在第二课堂活动中，笔者新增部分药物化学生物学前沿内容，如基因组学和蛋白质组学、酶/糖的化学生物学、化学遗传学、合成生物学等概念技术、研究手段和应用的介绍[6]，通过22个学时的内容串讲，引导学生学习了解药学研究新进展、新技术和新理念，使学生了解更丰富的药物化学生物学的理论知识，为后续基于药物化学生物科学科研实践储备必需的理论知识，见表1。

表1 新增药物化学生物学前沿课程设置

3.2 提早学习科研实验技术

陆军军医大学具有一流的药学专业科研实验平台，本科阶段药学专业理论课与实验课的授课比例接近1∶1，基本上所有课程均同步安排了实验课程的训练。实验内容的设计与理论知识紧密结合，综合运用多种实验技术巩固拓展理论知识，训练相关实验技能；部分实验允许学生自主查阅文献、自行思考设计，锻炼学生设计解决问题的能力。每次实验课程均需要学生书写实验报告，报告内容包括实验目的、实验原理、仪器试剂、实验内容、实验结果和分析讨论六个方面，使学生及时反思实际操作中的不足，再经过反复训练不断实现自我提升。除了课程要求中安排的实验课，陆军军医大学在本科教育实施本科生导师制，学员大一时可以自行选择任一校内教员作为导师，联系参与导师及其科研团队中自己感兴趣的课题项目进行研究，学员在本科阶段即可接触到学科前沿研究，了解相关科研实验技术，提升专业技能和实践能力。学员具备一定的基础后，还可以经教员带领独立开展科研项目，参加全国大学生创新创业训练计划项目等竞赛，以赛代练，交流学习，拓宽学员的科研思路。例如，有导师正从事药物化学前沿技术 “PROTAC”(PROteolysis Targeting Chimeras，蛋白降解靶向嵌合体) 方面的研究，这种策略为缺少小分子结合口袋的“无法成药”蛋白质靶标提供了有效调控方法，相较于传统的小分子占位抑制，降低了化学分子的用量及脱靶风险，具有可循环多次利用、配体分子选择面广等多方面优势，是一种新型的药物设计新策略[7]。学员通过在第三学年提早进入实验室，参与到导师的科研项目中，逐步掌握药物分子合成技术、核磁和液质联用的分子结构鉴定方法，柱层析分子纯化技术，细胞学活性评价实验等基本的技术(见表2)，为第四学年独立完成毕业生设计课题奠定实验技术基础。

表2 需掌握的药物化学生物学相关关键科研实验技术

3.3 参加前沿文献交流讨论

培养药学专业创新人才，能够熟练阅读相关文献，了解学科前沿进展是最基本的素养。学员进入第四学年后，在导师指导下挑选研究团队感兴趣或学科相关的化学生物学相关文献，每周安排阅读一篇的最新发表的研究论文，通过组内汇报的方式集中精读讨论，通过这种方式指导学员能够快速把握文献作者研究的关键科学问题以及解决该问题的科学实验设计、文章撰写逻辑等内容，帮助学员了解科研论文的阅读方法，逐步激发学生科研探索热情。每月精读一篇经典文献和每学期讨论一篇综述，对于大综述，课题组中每人分部分进行重点阅读，最后再一起交流讨论，最终将文献知识化为己，通过坚持不懈的文献阅读，高效的文献讨论机制，拓展了学生的知识面，培养了学员批判性、创新性思维，见表3。如通过精读研究论文CascadeReactioninHumanLiveTissueAllowsClinicallyApplicableDiagnosisofBreastCancerMorphology[8]，帮助学员掌握科研论文撰写和实验设计的内在逻辑，掌握了基于丙烯醛(由氧化应激癌细胞释放)检测的“点击感应”分子内荧光标记探针设计原理，学习探针在分子层面和细胞层面进行验证的实验技术以及该技术在组织样本的应用等研究内容。此外，通过阅读综述文献TheRiseofMolecularGlues[9]，帮助学员了解了一类被称为“Molecular glue”(分子胶水)的小分子蛋白降解剂，它能够介导蛋白质-蛋白质相互作用，当其中一个蛋白质分子为E3泛素连接酶时引起另一个蛋白质经泛素-蛋白酶体系统发生降解[10]等药物设计新概念。

表3 2021学年春季学期前沿交流讨论文献总结

3.4 独立完成科研项目

通过为期一年的药学化学生物学基本知识和基本实验技术的第二课堂初步学习训练，按照陆军军医大学药学本科培养要求，要进行为期一年的本科毕业科研设计训练，基于前期的系统训练，参与第二课堂的学员，已经具备科研项目相关的背景知识，掌握了常见的药学化学生物学科研实验技术，并且在带教导师的指导下，已经参与了部分科研项目。在此阶段中，根据学员的研究兴趣和导师的研究方向，提出科研项目设计，以新型肿瘤特异性荧光探针的设计、合成及生物评价为例(表4)，通过一年半的知识和实验技能储备，通过让学员独立承担项目，锻炼学员独立设计实验、分析数据、克服实验难点的能力；同时，定期地组织实验数据讨论，帮助学员及时梳理实验结果、合理安排实验时间、培养良好的科研习惯；最后，鼓励学员撰写研究论文，通过前期的积累和独立完成课题的训练，学员具备良好的逻辑分析问题能力和丰富的交叉学科知识储备，为下一步进入研究生阶段深造或进入药物研发企业工作奠定了良好的专业基础知识储备和必要的创新思维训练。

表4 以新型肿瘤特异性荧光探针的设计、合成及生物评价为例的科研项目设计

4 药物化学生物学第二课堂实践学员教学情况反馈及讨论

4.1 教员反馈

作为一个提高班和长周期的第二课堂活动，选择对创新药物感兴趣、学习能力强的学员参与，是确保第二课堂活动学习效果的关键，陆军军医大学的本科生导师制和一年期的本科生毕业设计等特色的本科生教育模式保证了活动的有效开展。在第二课堂活动中，科研项目的选题尽量与制药、生活密切联系，使学生对实验内容感兴趣，例如：他们对未来克服“癌症”等分子疾病充满了期待，我们利用课题组自己发展的化学方法，期望制造新的活性探针从而遴选出疾病的“诊断试剂”和化学治疗药物，让学生充分感受到药学专业的学科重要性。同时，引导学员逐步参与创造性的实验设计和实践的过程，提高学生对实验技能的重视程度，激发学生的学习兴趣。学生只有对实验感兴趣，才能主动去了解实验、探索实验，积极思考和实践。经过一年的培养，首批参与的四名学员已经获得包括第四届全国大学生生命科学竞赛三等奖，核心期刊发表研究论文等成绩，创新思维培养的效果逐步显现。

4.2 学员反馈

学员A：通过与具体的实验过程相结合，我们对于基础的、前沿进展的理论知识不仅仅局限在理解层面，而更好地知道知识的实际应用；同时，可以学到一些书本上没有的知识，拓展了知识面。实验方面能学习到别人解决问题的思路和策略，锻炼科研思维。通过这样的系统训练，对不同类型文章的逻辑框架都有了一定的了解，拿到一篇文献知道怎么阅读，怎么提炼，抓住文章主干再一点点填内容，作者想表达什么怎么表达，对文献写作也有帮助。

学员B：理论知识方面，在遇到相关问题时与组内成员一起讨论解决的方式很好，能从其他同学处获得一些解决问题的新策略或经验。文献阅读方面，通过逻辑梳理精读Nature上的研究论文的方式给我启发特别大，掌握了阅读文献方法后，再阅读其他文章都觉得简单了很多。实验操作方面，针对化学合成接触不多的学生，通过系统讲解有机合成的流程、可能遇到的一些问题以及解决问题的思路和方法，效果好。

学员C：文献阅读从一开始的抓不住重点，到现在能够基本提炼文章的思路较快地理清文章的逻辑，文献阅读速度有了很大的提高，并且通过对文献的阅读弥补了很多不了解的基础知识。实验方面基本掌握一些有机合成技术，对于化合物合成通过不断的讨论、尝试去摸索。对于一个新化合物合成，逐渐会尝试查阅相关文献去想办法解决。

学员D：理论知识：本科课堂上学习的知识太过基础，欠缺阅读文献时所需要的一些基础前沿知识，会导致文献理解不够深刻，但是通过这种文献阅读后讨论的方式能够及时地补充文献相关的基础知识加深对于文献的了解程度。实验操作：实验室的化学合成和本科生实验课上学习的操作有很多不同，但是通过一个多学期断断续续的训练基本上掌握了合成实验的常规操作。文献阅读：通过第一次的文献阅读了解了文献阅读的套路，基本学会了怎么去阅读一篇文献，再次阅读文献时明显感觉比第一次轻松了很多，对于研究的兴趣提高了。

4.3 讨论与存在不足

药学创新型人才培养是一项系统工程，掌握科研方法恰恰是培养创新型药学人才中最基本的一环。在信息时代的大背景下，获取知识的手段方式丰富多样，笔者认为目前的药学教学更应该坚持“学生发展为中心”，基于“授人以鱼不如授人以渔”的教学理念，在打牢专业基础知识的同时，应该重视形式多样的第二课堂科研实践活动，在具体的科研实践过程中，循序渐进地培养学员创新思维能力。结合大学药学专业人才培养方案，于第3学年开始时实施药物化学生物学第二课堂，该时间点是从学习基础课程到进入大四本科毕业科研设计训练的过渡阶段，该阶段的学员既具备一定药学理论基础和基本实验技能；同时，经过两年的大学课程学习，学员的职业规划更清晰，选择感兴趣的第二课堂实践活动更理性。笔者在开展药物化学生物学第二课堂实践，探索基于交叉学科实践的药学专业创新人才培养新模式探索过程中，认为该类第二课堂实践活动的成功很大程度取决于导师和学员之间的良性互动，包括导师团队科研水平、研究团队的内部科研氛围以及导师对待第二课堂科研实践的责任心，学员能否克服第二课堂与理论课程任务的时间冲突，能否在课题遇到瓶颈时咬牙坚持等，因此在选择学员进入第二课堂训练时需要导师与学员沟通了解，学员需要明确自身的职业定位、兴趣点，导师需要明确指导主体责任和预期目标，在建立一致的努力目标后，通过共同的努力才能取得良好的收获。陆军军医大学具备国内一流的药学科研平台和导师团队，能够为学员实施药物化学生物学第二课堂提供必要的仪器设备和科研指导。但是，我们也认识到国际化视野对于药学创新型人才培养的重要性，鉴于陆军军医大学特殊的性质，大学在国际国内联合培养和交流方面，存在机制上的不足。同时，第二课堂活动需要以两年为周期的坚持，一些学员由于个人原因，中途退出或时间投入不够，导致学习效果打折或不佳。

5 结语

随着生命科学的不断革新，学科间呈现交叉渗透、综合发展的趋势。而“仿制-创新”背景下，我国药学领域亟须具备创新思维、综合素质能力强的创新人才。我们期望基于陆军军医大学药学专业已有的人才培养方案，结合药物化学生物学等新型交叉学科课程和实践，探索创新人才学生培养的新策略新模式，不断优化特色人才培养方案，为国家培养具备前沿研究视野和多学科基础的创新型药学帅才。